Neuromuskulære transmissionsforstyrrelser: Neuromuskulært Junction og Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome

Neuromuskulære transmissionsforstyrrelser: Neuromuskulært Junction og Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome!

Myasthenia gravis og Lambert-Eaton myasthenisk syndrom er de to neuromuskulære transmissionsforstyrrelser. Disse to lidelser er forårsaget af humorale autoimmune mekanismer.

Neuromuskulært Junction:

Det neuromuskulære kryds består af motorens nerve terminal og muskelmembranen. Acetylcholin syntetiseres og opbevares i vesikler i motorens nerve terminal. Når et handlingspotentiale bevæger sig ned i en motorisk nerve og når nerverminalen, frigives acetylcholin. Den frigivne acetylcholin kombinerer med acetylcholinreceptorerne, der er tæt pakket i post-synaptiske folder i muskelcellemembranen.

Acetylcholinreceptoren består af fem underenheder (2a, β, δ og γ / ɛ) arrangeret omkring en central pore. Når acetylcholin binder med acetylcholinreceptor, åbner kanalerne i acetylcholinreceptoren og tillader hurtig indtræden af ​​kationer (hovedsageligt natrium), der frembringer depolarisering i muskelfiberens endepladerområde og udløser muskelkontraktionen. Enzymet acetylcholinesterase hydrolyserer acetylcholin og afslutter processen hurtigt.

Myasthenia gravis:

Myasthenia gravis (MG) er den mest almindelige lidelse i den neuromuskulære transmission. Der er et karakteristisk mønster af progressivt reduceret muskelstyrke med gentagen brug af muskelen og efter en hvileperiode genvinder muskelstyrken.

I myasthenia gravis er der ingen defekt i nerveimpuls eller acetylcholinsekretion. Anti-acetylcholinreceptor-autoantistofferne binder til acetylcholinreceptorerne på muskelcellemembraner og forstyrrer bindingen af ​​acetylcholin til receptoren.

Autoantistofferne til acetylcholinreceptoren reducerer antallet af acetylcholinreceptorer på muskelcellemembranen.

jeg. Antistoffer binder til tilstødende receptorer og krydsbinder receptoren. Følgelig internaliseres receptor-antistof-komplekserne i muskelcellen, hvor komplekserne ødelægges. Denne mekanisme reducerer antallet af acetylcholinreceptorer på muskelcellemembranen.

ii. Antistofbinding med receptorer fører til komplement-medieret beskadigelse af receptorer.

iii. Antistoffer binder til receptorer og interfererer med binding af acetylcholin med receptoren.

Acetylcholin frigivet under en nerveimpuls kan ikke binde til nogen receptorer eller kan binde til meget få tilgængelige receptorer. Nettoresultatet er, at aktiveringen af ​​muskel er grovt forstyrret. Patienten føler muskelsvaghed og kan ikke løfte selv hans øjenlåg (og så er der fald i øjenlågene). Når acetylcholinreceptorantalet er reduceret til under 30 procent af det normale, bliver patienterne symptomatiske.

Antigene naturen af ​​de cholinerge receptorer af glatmuskel og hjertemuskel er forskellig fra skeletmuskelens og dermed påvirker sygdommen ikke glatmuskel og hjertemuskel. Eksperimentel autoimmun myasthenia gravis (EMG) er dyrmodellen af ​​MG.

Injektion af serumantistoffer fra MG-patienter til dyr forårsager kliniske, elektrofysiologiske og patologiske egenskaber ved MG. Immunisering af dyr med acetylcholinreceptorprotein inducerer acetylcholinreceptorspecifikke T-celler og B-celle responser, som er ansvarlige for muskelsvaghed.

Ca. 75 procent af patienterne med MG har en form for tymus abnormitet (fx thymisk hyperplasi hos 85% af patienterne, thymom hos 15% af patienterne). Forbindelsen mellem MG og tymisk abnormitet er ikke kendt. Interessant forbedrer patientens kliniske tilstand efter tymektomi.

Etiologien af ​​MG er ikke kendt. Muskellignende celler (myoidceller) i thymusbjørnens acetylcholinreceptorer på deres overflade. Acetylcholinreceptorerne på myoidceller kan fungere som autoantigener og udløse dannelsen af ​​antistoffer mod acetylcholinreceptorer.

MH-forholdet mellem MG er 2: 3. Der findes en kvindelig dominans hos de unge voksne (mellem 20-30 år). Neonater påvirkes af den materielle IgG transplacental overført fra moderen med MG.

Kliniske egenskaber:

jeg. Den typiske klage fra MG patienten er en generaliseret svaghed og reduktion af muskelstyrken under arbejdet; og med resten forbedres disse symptomer. Svaghed af bulbar muskler er et fremtrædende træk ved MG. Bøjle muskel svaghed resulterer i ptosis, diplopi, sløret syn, sværhedsbesvær og dysartri.

ii. Nogle gange kan muskelfundene ikke være tydelige, og muskelsvagheden bør fremkaldes ved gentagne eller vedvarende brug af den involverede muskel.

iii. Genopretning af muskelstyrken opstår efter en hvileperiode eller ved anvendelse af is til den berørte muskel. Omvendt kan forøget omgivelses- eller kernetemperatur forværre muskelsvagheden.

iv. Myasthenisk krise er defineret som en forværring af svaghed, der er tilstrækkelig til at true livet. Krisen består normalt af åndedrætssvigt på grund af svaghed i membranerne mellem membran og mellemkroppe. Patienten skal behandles i intensivafdelingen.

Alvorlig forværring af MG kan forekomme med følgende funktioner. Ansigt kan være udtrykløst; patienten kan ikke støtte hovedet, og når patienten sidder lægger hovedet sig på brystet; kæben er slæb; krop er slap gagrefleks er ofte fraværende, og en sådan patient er i fare for aspiration af orale sekreter.

Muligheden for "kolinergisk krise" kan udelukkes ved midlertidigt at stoppe anti-cholinesterase-lægemidlet. Intercurrent infektion er den mest almindelige årsag til myasthenisk krise, som skal behandles straks. Effektive antibiotika, åndedrætsstøtte og pulmonal fysioterapi er nødvendige.

Plasmaferese eller IVIg hjælper ofte med at fremskynde genoprettelsen. Den myastheniske patient med feber og tidlig infektion bør behandles som en anden immunkompromitteret patient med effektive antibiotika.

v. kolinergisk krise:

Utilstrækkelig medicin i en MG-patient (dvs. myastansk krise) eller overdreven medicinering i en MG-patient (dvs. kolinergisk krise) kan præsentere på lignende måder. Patienten kan præsentere med hvæsen, bronchorrhea, respirationssvigt, diaphorese og cyanose. Cholinergisk krise skyldes et overskud af cholinesterasehæmmere (såsom neostigmin, pyridostigmin, physostigmin) og ligner organophosphatforgiftning.

Overdreven acetylcholin stimulering frembringer slap muskelforlamning, der er klinisk uadskillelig fra svaghed på grund af MG. Miosis og SLUDGE syndrom (dvs. salivation, lakrimination, urininkontinens, diarré, gastrointestinal oprør og hypermobilitet og emesis) kan også markere kolinergisk krise. Tensilon (edrophonium) udfordringstest skelner mystansk krise fra kolinergisk krise.

vi. Ispakningstest:

I en patient med MG is (indpakket i et håndklæde eller en kirurgisk handske) anbringes over øjenlåget; afkøling kan forbedre den neuromuskulære transmission og følgelig er der opløsning af ptosis inden for to minutter. Prøven siges at være positiv i omkring 80 procent af patienterne med okular myastheni.

Autoantistofferne til acetylcholinreceptorer tilhører IgG-klasse. Derfor kan IgG acetylcholin receptor autoantistoffer i en gravid kvinde krydse placenta og gå ind i føtalcirkulationen. Følgelig udviser nyfødte spædbørn af mødre med myasthenia gravis symptomer på myasthenia gravis ved fødslen.

Men symptomerne hos nyfødte varer kun i få uger. I spædbarnet binder antistofferne til acetylcholinreceptorer på muskelcellemembraner, og acetylcholinreceptor-antistofkomplekserne internaliseres i muskelcellerne og ødelægges. Endvidere er halveringstiden for maternal immunglobulin er få uger. Inden for få uger fjernes alle moder-acetylcholinreceptorantistoffer fra spædbarnets omsætning, og spædbarnets symptomer forsvinder.

IgG-anti-acetylcholinreceptorantistoffer er detekterbare hos 90 procent af MG-patienter. Påvisningen af ​​anti-acetylcholinreceptorantistoffer i en passende klinisk indstilling bekræfter diagnosen af ​​MG. Imidlertid ses anti-acetylcholinreceptorantistoffer også under andre betingelser og asymptomatiske slægtninge af MG-patienter.

Ca. 10 procent af MG patienter er negative for anti-acetylcholin receptor antistoffer.

Emergency Department Care:

En MG patient i respiratorisk krise kan lide af myasthenisk krise eller kolinergisk krise. I begge forhold er det vigtigt at sikre tilstrækkelig ventilation og iltning. Den mest almindelige årsag til forværring af MG er utilstrækkelige kolinesterasehæmmere.

Cholinesterase-hæmmere anvendes til at kontrollere MG. Edrophonium har en kort halveringstid og anvendes derfor primært som et diagnostisk middel. Pyridostigmin tilbyder langsigtet vedligeholdelse. Lægemiddelpyridostigmin hæmmer enzymet acetylcholinesterase (som normalt inaktiverer acetylcholin). Administration af pyridostigmin forlænger den biologiske halveringstid for acetylcholin og følgelig anvendes til behandling af myasthenia gravis.

Immunsuppression med kortikosteroider, azathioprin, IVIg og plasmaferese er andre behandlingsmuligheder.

jeg. Følgende medicin forårsager forværringer af MG:

Antibiotika:

Macrolider, fluorquinoloner, aminoglycosider, tetracyclin og chloroquin.

Antidysrytmiske midler:

Betablokkere, calciumkanalblokkere, quinidin, lidokain, procainamid og trimethophan.

Andre:

Diphenylhydantoin, lithium, chlorpromazin, muskelafslappende midler, levothyroxin, ACTH og kortikosteroider.

MG patienter har en næsten normal forventet levetid. Morbiditet skyldes nedsat muskelstyrke og aspirations lungebetændelse.

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom:

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) er en sjælden tilstand, hvor svaghed skyldes en abnormitet af acetylcholinfrigivelse ved det neuromuskulære kryds. LEMS er et resultat af et autoimmunt angreb mod de spændingsgatede calciumkanaler (VGCC) på den presynaptiske motor nerve terminal.

LEMS syndrom forårsager proksimal muskelsvaghed, hovedsagelig af nedre ekstremiteter. LEMS skelnes fra MG ved hjælp af følgende funktioner.

jeg. I MG fører anstrengelsen til træthed; mens muskelstyrken stiger med gentagne muskelkontraktioner i LEMS.

ii. Der er muskelstivhed og autonome ændringer i LEMS. De dybe senreflekser er fraværende i LEMS.

Den autoimmune karakter af LEMS understøttes af følgende observationer:

jeg. Immunsuppressiv terapi, IVIg og plasmaudvekslingsterapi er effektive til behandling af LEMS.

ii. Aktive zonepartikler (AZP), som repræsenterer VGCC'en, arrangeres normalt i regelmæssige parallelle arrays på den neurotomuskulære forbindelses præsynaptiske membran. Hos patienter med LEMS og hos mus injiceret med IgG fra LEMS-patienter tværbinder antistoffer mod VGCC calciumkanalerne, hvilket fører til reduktion i antallet af AZP'er.

iii. LEMS-patientens serum, ved injektion i mus, forårsager symptomer svarende til LEMS i musene.

iv. VGCC-antistofniveauerne falder med forbedring efter immunosuppressiv behandling for LEMS eller kræftbehandling til SCLC.

Patienter med en vis malignitet (oftest småcellet carcinom i lungerne) udvikler undertiden kliniske træk, der minder om myasthenia gravis (MG). Småcellet lungecarcinom (SCLC) celler stammer fra neuroektoderm. SCLC-celler deler mange antigener med perifert nervevæv og indeholder et stort antal VGCC'er. Antistoffer mod VGCC findes i de fleste LEMS patienter med SCLC; Det antages, at i disse patienter fremstilles antistofferne mod VGCC i SCLC. Hos LEMS patienter uden kræft produceres VGCC antistofferne som en generel autoimmun status. Tre procent af SCLC patienter har LEMS.

VGCC-antistoffer korrelerer ikke med sværhedsgraden af ​​LEMS.

LEMS begynder senere i voksenalderen. LEMS kan forekomme hos børn, men sjældne. Rygning og alder ved start er store risikofaktorer for kræft hos LEMS patienter.

Kliniske egenskaber:

Symptomerne på LEMS begynder som regel skamfuldt. Mange patienter har symptomer i måneder eller år, før diagnosen er lavet.

jeg. En typisk LEMS patient til stede med langsomt progressiv proksimal ben svaghed. Orofaryngeale og okulære muskler kan påvirkes mildt. Respiratoriske muskler er normalt ikke påvirket; Endnu er der rapporteret tilfælde med svær luftvejskompromis.

ii. Mange patienter har tør mund, som ofte forekommer tidligere for mange andre symptomer på LEMS. Mange patienter klager over en ubehagelig metallisk smag.

iii. LEMS hos en patient kan detekteres, når langvarig lammelse følger anvendelsen af ​​neuromuskulære blokeringsmidler under operationen.

iv. Forværringer af svaghed er blevet rapporteret efter indgivelse af aminoglycosider, fluorquinoloner, magnesium, calciumkanalblokkere eller ioderede intravenøse kontrastmidler. Kræft er til stede, når svagheden begynder hos 40 procent af patienterne med LEMS, eller kræften udvikler sig senere.

LEMS er normalt forbundet med SCLC. LEMS har også været forbundet med lymfosarcoma, malignt thymom, karcinom i bryst, mave, prostata, blære, nyre eller galdeblære. I de fleste tilfælde opdages kræften inden for to år efter starten af ​​LEMS, og i mange tilfælde inden for 4 år. Diagnose af LEMS hos en patient bør følges af en omfattende søgning efter en underliggende kræft.

Laboratorieundersøgelser:

jeg. VGCC-antistoffer detekteres hos 75-100 procent af LEMS-patienter med SCLC. 50-90 procent af LEMS patienter uden kræft er positive for antistoffer mod VGCC. Fem procent af myasthenia gravis-patienter og 25 procent af lungekræftpatienter uden LEMS og nogle patienter med SLE og reumatoid arthritis har også antistoffer mod VGCC.

ii. Acetylcholinreceptorantistoffer findes lejlighedsvist hos LEMS-patienter i lave titere.

iii. CT scan og MR bryst.

iv. Gentagne nervestimulationsundersøgelser bekræfter diagnosen af ​​LEMS.

Indledende behandling af LEMS bør målrette mod kræften, fordi svagheden ofte forbedres med kræftbehandling. Immunoterapi af LEMS uden effektiv cancerterapi giver ringe eller ingen forbedring. Endvidere kan immunosuppression forværre kræften.

Hos LEMS patienter uden kræft kræves aggressiv immunosuppression. I første omgang kan midler, som øger transmissionen af ​​acetylcholin over det neuromuskulære kryds (enten ved at forøge frigivelsen af ​​acetylcholin eller nedsætte virkningen af ​​acetylcholinesterase på acetylcholin) gives. Plasmaskiftebehandling eller højdosis IVIg bruges til at fremkalde hurtig forbedring, selvom forbedringen kun er forbigående. Prednisolon, azathioprim eller cyclosporin anvendes til behandling af LEMS patienter. 3, 4-diaminopyridin (blokerer kaliumkanaler) eller guanidin kan være nødvendigt for at kontrollere muskelsvaghed.