Autoimmunitet i eksperimentelle dyremodeller
Autoimmunitet i eksperimentelle dyremodeller!
Der er visse indavlede dyr af dyr, der udvikler spontan autoimmunitet. I visse andre forsøgsdyr kan autoimmunitet induceres i laboratoriet.
Den viden, der er opnået fra disse eksperimentelle dyremodeller, hjalp os i høj grad med at forstå mekanismerne for autoimmunitet hos mennesker.
Tabel 20.4: Autoimmune sygdomme og HLA forening i kaukasoid
HLA allel DR1 | Autoimmun sygdom Rheumatoid arthritis | Relativ risiko ? |
DR2 | Multipel sclerose | 4 |
DR2 | Systemisk lupus erythematosus | 3.5 |
DR3 | Sjogrens syndrom | 10 |
DR3 | Cøliaki | 12 |
DR3 | Insulinafhængig diabetes mellitus | 5 |
DR3 | Kronisk aktiv hepatitis | 14 |
DR4 | Rheumatoid arthritis | 6 |
DR4 | Insulinafhængig diabetes mellitus | 6.5 |
DR4 | Pemphigus vulgaris | 24 |
B27 | Ankyloserende spondylitis | 90 |
Nogle dyr udvikler spontane autoimmune sygdomme, som har mange ligheder med humane autoimmune sygdomme:
jeg. New Zealand Black (NZB) -mus, F1-hybrider af NZB-mus og New Zealand White (NZW) -mus spontant udvikler en autoimmun sygdom, der minder om human systemisk lupus erythematøs (SLE). NZB-mus udvikler autoantistoffer mod RBC'er, nukleare proteiner, DNA og T-celler. F 1 hybrider af NZB-mus udvikler immunkompleksmedieret glomerulonefritis.
ii. Ikke-fede diabetiske (NOB) mus udvikler spontan diabetes, der ligner human insulin-afhængig diabetes mellitus (IDDM). Som i human IDDM infiltrerer T-cellerne fra NOD mus infektionerne i bugspytkirtlen. Endvidere kan diabetes af NOD-mus overføres til ikke-diabetiske mus. (Immunsystemet til den normale ikke-diabetiske mus bliver først ødelagt af dødelige doser af røntgenstråler. Derefter infuseres knoglemarv fra NOD-musen i den X-bestrålede mus. Den X-bestrålede mus udvikler diabetes, hvilket tyder på, at T-celler af NOD-mus er ansvarlige for udviklingen af diabetes.)
Nogle eksperimentelle dyr udvikler autoimmunitet ved injektion med selvantigener. Den eksperimentelle autoimmunitet ligner menneskelig autoimmunitet i mange aspekter og hjælper os med at forstå de autoimmune mekanismer.
iii. Eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE) induceres i rotter ved at injicere rotterne med selvmyelinbasisk protein (MBP) i komplet Freunds adjuvans (CFA). Inden for 2-3 uger efter injektion infiltreres myelinskederne i centralnervesystemet med inflammatoriske celler og resulterer i demyelinering. Rottens symptomer ligner symptomerne på human multipel sklerose.
iv. Eksperimentel autoimmun thyroiditis (EAT) induceres hos mange dyr ved injektion af selv-thyroglobulin i komplet Freunds adjuvans. EAT efterligner human Hashimoto's thyroiditis.
Rolle af CD4 + T-celler i autoimmunitet:
Autoimmunitet kan induceres af T-celler eller B-celler eller både T-celler og B-celler, som reagerer mod selvantigener. Det er svært at forstå de grundlæggende mekanismer for autoimmunitet hos mennesker. Men dyremodelstudier vedrørende autoimmunitet har hjulpet os til at forstå nogle af de autoimmune mekanismer. Dyremodelstudier har vist en vigtig rolle for CD4 + T-celler i induktionen af autoimmunitet.
jeg. Injektion af selvmyelinbasisk protein i CFA fører til EAE hos rotter. Der er mange beviser for at antage, at CD4 + T-celler, der er specifikke for myelinbasisk protein, er ansvarlige for autoimmuniteten i EAE. Endvidere overfører overførsel af CD4 + T-celler af EAE-rotte til en normal rotte EAE-sygdommen til den normale rotte. Behandling af rotter med anti-CD4 antistoffer forhindrer udviklingen af EAE sygdom. Disse fund antyder en vigtig rolle for CD4 + T-celler i udviklingen af EAE.
TH1 og TH2 - celler i autoimmunitet:
EAE dyremodel har givet yderligere indsigt i karakteren af CD4 + T-celler i årsagen til autoimmunitet.
1. Myelinbasiske proteinspecifikke CD4 + T-cellekloner fra et EAE-dyr blev separeret i THl - kloner og Th2-kloner. TH1 - kloner overfører EAE-sygdommen til normale dyr, medens TH2 - kloner ikke overførte EAE-sygdommen til normale dyr. Endvidere beskyttede TH2-klonerne de normale dyr fra at udvikle EAE-sygdommen ved injektion med selvmyelinbasisk protein i CFA.
2. Det er kendt, at IL-4 fremmer udviklingen af TH2 - celler, hvorimod IL-12 fremmer udviklingen af TH1 - celler.
Samtidig administration af IL-4 eller IL-12 sammen med selvmyelinbasisk protein i CFA til dyr gav modsatte resultater:
jeg. Hos dyr behandlet med IL-4 blev udviklingen af EAE hæmmet.
ii. Mens IL-12 fremmer udviklingen af EAE. Ovennævnte eksperimentelle beviser tyder på, at TH1 - celler fører til udvikling af EAE; Tværtimod tilbyder Th2-celler beskyttelse mod udviklingen af EAE.
Men data, der foreslår operationen af sådanne mekanismer i mennesket, er endnu ikke kommet.