Biologiske virkninger af komplementaktivering
Biologiske virkninger af komplementaktivering!
1. Celllysis:
Det vigtigste formål med komplementaktivering er at lyse de mikrober, der er kommet ind i værten.
Komplement aktivering fører til lysis af bakterielle, virale, svampe, protozoale og mange andre celler gennem membranangrebskomplekserne.
Celler, såsom cancerceller, er imidlertid mere resistente over for komplement-medieret lysis. Desuden kan mange nucleerede celler endocytose MAC'erne ind i cellen, således at MAC'erne ikke danner porerne. Nogle nucleated celler kan også reparere den skade, der er forårsaget af MAC'erne.
Dette forklarer manglende evne til monoklonale antistoffer til at lyse nogle kræftceller:
2. Inflammation:
Under komplementaktivering deles nogle af komplementkomponenterne i komplementfragmenter. Generelt fortsætter de større fragmenter komplementkaskade, mens de mindre fragmenter spiller vigtige roller i betændelse.
jeg. Komplementfragmenter virker som anaphylatoxiner:
C3a, C4a og C5a-fragmenter dannet under komplementaktivering kaldes almindeligvis anaphylatoxiner. (Anapylatoxiner er komplementfragmenter, som forårsager nedbrydning af mastceller og glat muskelkontraktion.) Disse fragmenter binder til deres respektive receptorer (C3a, C4a eller C5a-receptorer) på mastceller i det inflammatoriske sted og basofiler i blod.
↓
Derfor frigiver mastceller og basofiler histamin og andre inflammatoriske mediatorer.
↓
De inflammmatory mediatorer inducerer glat muskelkontraktion og øger vaskulær permeabilitet. Forøgelse i vaskulær permeabilitet resulterer i en tilstrømning af væske og leukocytter fra blodkar ind i stedet for inflammation.
↓
C5a er den vigtigste anaphylatoxin. C5a binder til C5a-receptorer på mastceller og inducerer mastcellerne til at frigive histamin og andre inflammatoriske mediatorer. C5a binder også til C5a-receptorer på neutrofiler og monocytter og tiltrækker dem til det inflammatoriske sted. C5a virker således også som en kemotaktisk faktor for neutrofiler og monocytter. C5a inducerer også neutrofiladhæsion, hvilket resulterer i neutrofilaggregering. C5a kan også stimulere neutrofile oxidative mekanismer, der fører til produktion af giftige iltarter, som virker mod mikrober.
ii. Komplementfragmenter virker som opsoniner:
På græsk betyder ordet 'opsonin' at gøre smagere '.) Opsonisering er en proces, hvor fagocytose lettes af antistof og C3b bundet til overfladen af mikroberne. C3b-, C4b- og iC3b-komplementfragmenterne har opsoniserende virkninger. C3b er en vigtig opsonin.
Disse fragmenter dannet under komplementaktiveringsovertræk målcelleoverfladerne (såsom mikrobielle overflader) eller antigen-antistofkomplekserne (immunkomplekser). Fagocytiske celler, såsom neutrofiler og makrofager, har receptorer til C3b, C4b og iC3b. Binding af fagocytiske celler gennem disse receptorer resulterer i brodannelse af mikrober til fagocytiske celler. Følgelig opfanger fagocytiske celler mikroberne og ødelægger dem.
Fig. 10.6A til E: Skematisk repræsentation af antistoffets og C3b's rolle ved opsonisering af bakterier.
(A) Antistof bundet til antigen på bakterier. (B) Binding af antistof til antigen initierer den klassiske vej for komplementaktivering, hvilket fører til dannelsen af C3b. C3b er knyttet til bakteriel overflade. (C) Phagocyt har receptorer til Fc-regionen af antistof og C3b. Gennem disse receptorer binder phagocyten til antistof og CSb. Således broderes bakterierne til fagocyten gennem antistoffet og C3b. (D) Fagocytens pseudopodier omgiver bakterierne. (E) Bakterierne er phagocytosed og bakterierne ligger i fagocytens fagosom
3. Fjernelse af cirkulerende immunkomplekser ved komplement:
Bindingen af antistoffer mod antigener resulterer i dannelsen af antigen-antistofkomplekser eller immunkomplekser. I visse autoimmune sygdomme og visse mikrobielle infektioner dannes der store mængder immunkomplekser. Immunkomplekserne, som cirkulerer i blod, kaldes cirkulerende immunkomplekser. Tilstedeværelsen af store mængder immunkomplekser i omløb er værende skadelig for værten, fordi immunkomplekserne kan deponere i væv og initiere inflammatoriske reaktioner på det deponerede sted, hvilket fører til immunkompleksmedieret værtsvævsskade.
Aktivering af komplementsystem hjælper med fjernelse af cirkulerende immunkomplekser ved hjælp af følgende mekanismer:
Binding af antistof til antigen (og den deraf følgende dannelse af antigen-antistofkomplekser) førte til aktiveringen af den klassiske vej af komplementsystemet. C3b dannet under komplementaktiveringscoatingerne immunkomplekserne.
↓
Erythrocytter og blodplader har C3b-receptorer på deres overflade. De C3b-overtrukne immunkomplekser binder til erythrocytterne og blodpladerne gennem C3b-receptorerne.
↓
Erythrocytterne og blodpladerne bærer immunkomplekserne til milten og leveren. Makrofagerne i lever og milt bremser immunkomplekserne på overfladen af erythrocytter og blodplader og fagocytoser immunkomplekserne, hvilket resulterer i fjernelse af immunkomplekser fra cirkulationen (Figur 10.7).
4. Komplement i induktion af sekundær B-celle Immunreaktioner:
Germinale centre af lymfoide væv (såsom lymfeknuder) er pakket med B-celler, T-celler og follikulære dendritiske celler. Follikulære dendritiske celler har receptorer til komplementfragmenter (og Fc-region af antistof). Follikulære dendritiske celler binder til komplementfragmenter, der belægger immunkomplekserne gennem deres komplementreceptorer. (De dendritiske celler indfanger også antigen-antistofkomplekserne gennem deres Fc-receptorer også.)
De indfangede antigen-antistofkomplekser vises i overfladen af dendritiske celler i længere perioder (lige mange måneder). Specifikke overfladeimmunglobulin (sig) receptorer (på hukommelse B-celler) for antigenet i antigen-antistofkomplekset binder til antigenet i antigen-antistofkomplekset. Hukommelsen B-cellen aktiveres og opdeles for at producere plasmaceller. Plasma cellerne producerer store mængder af antistoffer, der er specifikke for antigenet i immunkomplekset. Således spiller komplementfragmenterne en vigtig rolle i udviklingen af sekundære B-celleimmunresponser mod antigener.
Fig. 10.7A til F: Skematisk repræsentation af C3b's rolle i fjernelsen af cirkulerende antigen-antistofkomplekser (immunkomplekser)
(A) Cirkulerende immunkomplekser. (B) C3b og immunkomplekser. (C) C3b på immunkomplekser binder til C3b-receptorer på rød blodcelle. (D) C3b på immunkomplekser binder til C3b-receptorer på makrofag. (E) Makrofagen strimler immunkomplekserne på rød blodcelle. (F) Immunkomplekserne fagocytteres af makrofagen.
