Selvtolerance af immunsystem: Induktion i T-lymfocytter og B-lymfocytter

Selvtolerance af immunsystemet: Induktion i T-lymfocytter og B-lymfocytter!

Immunsystemets hovedfunktion er at opdage og ødelægge de udenlandske agenter, der kommer ind i værten. I almindelighed genkender lymfocytter peptidmolekylerne på de fremmede midler som antigener.

Lymfocytter genkender de fremmede antigenpeptider gennem den tredimensionelle struktur af antigenpeptiderne. Imidlertid består cellerne i værtsvævene også af peptider. Derfor kan lymfocytten genkende sit eget cellepeptid som fremmed antigen og montere immunrespons mod selvpeptid, hvilket fører til ødelæggelsen af ​​værtsceller.

Autoimmunitet er udtrykket anvendt til at indikere udviklingen af ​​immunresponser mod selvantigener (auto betyder 'selv'). Sådanne autoimmune reaktioner mod værtspeptider bør undgås. Derfor bør der være en mekanisme / mekanismer, hvormed immunsystemet kan differentiere selvpeptider og ikke-self (fremmede) peptider, således at immunreaktionerne kun er rettet mod ikke-selv-peptider, mens der ikke er nogen reaktion mod selvpeptider. Fænomenet immunologisk ikke-reaktivitet mod selvantigener betegnes selvtolerance.

Paul Ehrlich indså, at immunsystemet kan angribe sit eget væv. Han formåede udtrykket 'horror autotoxicus' for at beskrive tilstande, hvor selvvæv er angrebet af immunsystemet. I løbet af 1960'erne blev det antaget, at lymfocytter, der kunne angribe selvantigener (kaldet selvreaktive lymfocytter eller auto-reaktive lymfocytter) blev ødelagt under lymfocytudviklingen i thymuset, og enhver fejl i elimineringen af ​​sådanne selvreaktive lymfocytter kunne forårsage autoimmunitet '.

Senere blev tilstedeværelsen af ​​modne selvreaktive lymfocytter hos raske individer observeret; og på trods af tilstedeværelsen af ​​selvreaktive lymfocytter var individerne tilsyneladende sunde og udviklede ikke autoimmunitet.

Disse resultater fører til forslaget om, at alle de selvreaktive lymfocytter ikke ødelægges under lymfocytudvikling i thymus, og nogle selvreaktive lymfocytter undgår at blive ødelagt i thymus. Hvis ja, hvordan ville man forklare tilstedeværelsen af ​​selvreaktive lymfocytter hos raske individer?

Det foreslås, at de selvreaktive lymfocytter hos raske individer tavs (kendt som anergi) eller undertrykkes af nogle mekanismer, således at autoimmunitet ikke udvikles. Hvis anergien eller undertrykkelsen af ​​selvreaktive lymfocytter bryder, angriber de selvreaktive lymfocytter sit eget væv og resulterer i autoimmunitet.

T-lymfocytter produceres fra de pleuripotentielle stamceller i knoglemarven og udvikles senere i tymus.

↓

Efterhånden som T-cellerne udvikler sig i thymus, er der tilfældig omlejring af T-cellereceptoren (TCR) -genene i T-cellerne. Omlægningen af ​​TCR-generne resulterer i dannelsen af ​​forskellige TCR'er, der er i stand til at binde til forskellige antigenpeptider. På grund af den tilfældige omlejring af TCR-gener fremstilles TCR'er, som er i stand til at binde til fremmede peptider såvel som selvpeptider (dvs. selvantigener).

↓

Efterfølgende får T-celler med TCR'er for fremmede antigener at udvikle sig yderligere som modne T-celler; mens T-lymfocytter, der har TCR'er til selvantigener, elimineres, således at der ikke er noget immunrespons mod selvantigener. De lymfocytter, der er i stand til at reagere med selvantigener, fjernes klonalt.

Men de nøjagtige mekanismer bag klonal sletning er ikke kendt. Eventuelle abnormiteter ved generering og vedligeholdelse af selvtolerance er blevet anset for at være ansvarlige for autoimmunitet.

Blandt immuncellerne bærer kun T-celler og B-celler antigenreceptorer. Immunresponser mod antigener initieres efter genkendelse af antigenerne af T-cellereceptorer (TCR'er) og B-cellereceptorer (overfladeimmunoglobulin). Derfor forekommer toleranceinduktion på niveauet af T-celler og B-celler.

Selvtolerance Induktion i T-lymfocytter:

Immunologisk tolerance refererer til en tilstand af uresponsivitet, som er specifik for et bestemt antigen (dvs. immunresponser udvikler sig ikke mod et specifikt antigen, så cellerne, der bærer dette antigen, ikke ødelægges). Tolerance er antigenspecifik. Tolerance til et antigen induceres ved tidligere eksponering af lymfocyt til det antigen. Det vigtigste aspekt ved tolerance er selvtolerance, og dette forhindrer immunsystemet i at opbygge et immunforsvar mod sig selv.

Mange eksperimenter har vist, at umodne T-celler og modne T-celler adskiller sig i deres svar på antigenbindende.

jeg. Når antigenet binder til umodne T-celler, bliver de umodne T-celler enten slettet eller anergiseret; og følgelig forekommer der ikke immunrespons mod antigenet (dvs. tolerance for antigenet er udviklet).

ii. I modsætning hertil aktiveres de modne T-celler, når antigenet binder til modne T-celler mod antigenet; og følgelig induceres immunresponser mod antigenet.

T-lymfocytter kan gøres til at være tolerante for selvantigener enten i thymus eller efter afgang af T-celler fra thymus til periferien. Selvtoleranceinduktionen af ​​udviklende T-celler i thymus kaldes central toleransinduktion i T-lymfocytter. Toleranceinduktionen af ​​modne T-lymfocytter i periferien kaldes perifer T-lymfocyttolerance induktion.

Central Tolerance Induktion i T-lymfocytter:

T-celler genkender antigenpeptiderne via T-cellereceptorerne (TCR'er) på overfladen af ​​T-celler. Alle TCR-molekylerne på overfladen af ​​en enkelt T-celle har enkeltantigenspecificitet (dvs. alle TCR'erne på en enkelt T-celle binder til en type antigen).

Genetisk omlejring af TCR-genet forekommer under udviklingen af ​​T-celler. Den genetiske omlejring af TCR-genet resulterer i dannelsen af ​​T-celler, der bærer forskellige TCR'er. Forestil dig at der er 1, 00, 000 forskellige antigener i miljøet. Værten bør producere mindst 1, 000.000 T-celler, hver T-celle med en anden TCR til at tackle de 1, 00.000 antigener i miljøet. Hvis værten ikke producerer en TCR, der kan genkende et bestemt fremmed antigen, kan værten ikke fremkalde immunresponser mod antigenet.

Følgelig er værten ved indtræden af ​​det fremmede antigen beskadiget eller ødelagt. Immunsystemet forudser, at enhver form for antigenpeptid kan komme ind i værten. Derfor producerer immunsystemet alle mulige former for TCR, således at ethvert fremmed antigen kan identificeres og elimineres. Man bør bemærke, at TCR'er, der er i stand til at genkende et fremmed antigen, produceres lige før antigenets indtræden i værten. Er det ikke fantastisk!

Hvordan er det muligt at producere et enormt antal TCR'er fra et enkelt TCR-gen?

Genetisk omlejring af TCR-genet er den mekanisme, hvorved et så stort antal TCR'er produceres. Genetisk omlejring af TCR-genet er en tilfældig proces. Ved at ændre aminosyresekvenserne produceres forskellige TCR'er. Man kan nemt forestille sig, at en sådan tilfældig proces med genomlægning også kan resultere i dannelsen af ​​TCR'er, som også kan reagere med selvantigenpeptider! (dvs. selvreaktive T-celler produceres under T-celleudvikling). Men selvreaktive T-celler er skadelige for værten og kan føre til udvikling af autoimmunitet.

Hvordan løses problemet med selvreaktive TCR'er?

Genetisk omlejring af TCR-genet er en vidunderlig proces, uden hvilken værten ikke kan producere enorme former for TCR'er for at genkende utallige antal fremmede antigener i miljøet. Den samme genetiske omlejring resulterer imidlertid i dannelsen af ​​TCR'er, der potentielt er i stand til at reagere med selvantigener. Det er forbløffende, at immunsystemet har visse måder, hvormed det kan ødelægge T-cellerne, som bærer selvreaktive TCR'er eller forhindre T-celler, der bærer selvreaktive TCR'er, fra at virke mod selvantigener.

Selv om alle mekanismer ikke er kendt, er der mange beviser for at foreslå tilstedeværelsen af ​​to mekanismer:

1. Klonal deletion af selvreaktive T-lymfocytter (i stand til selvreagerende) i thymus.

2. Perifert klonalergi af selvreagerende T-lymfocytter.

Klonal deletion af T-lymfocytter:

Selvom T-celler produceres i knoglemarv, forekommer udvikling og modning af T-celler i tymus. Det menes at under udvikling i thymus elimineres de selvreaktive T-celler. T-celler stammer fra stamceller i knoglemarv.

De tidlige umodne T-celler i knoglemarv udtrykker ikke T-cellemarkører eller T-cellereceptorer. Fra knoglemarv, gennem blodcirkulationen når de thymus og gennemgår yderligere udvikling i thymus. Under dens udvikling i thymus forekommer omlejring af TCR-genet i T-cellen. TCR dannes ved hjælp af recombinaser. Variabel (V), diversitet (D) og sammenføjning af Q) -gensegmenter omarrangeres, og efter sletning af ikke-kodende sekvenser er de forbundet med et konstant (C) region-gensegment. Det anslås, at 10 ¹⁰ -1015 mulige TCR genrekombinationer kan forekomme. (Man kan forestille sig, at en sådan omlægning kan resultere i dannelsen af ​​TCR'er, der er i stand til at kombinere med eventuelle fremmede antigener såvel som med selvantigener.)

Derefter forekommer to udvælgelsesprocesser, der kaldes positivt selektion og negativt selektion af T-celler i thymus. T-celler med affinitet til selv-MHC-molekyler får lov til at overleve, mens andre T-celler, som ikke har TCR'er til at genkende selv-MHC, elimineres. Denne udvælgelsesproces kaldes positivt udvalg af T-celler.

↓

Nogle af de positivt udvalgte T-celler kan have TCR'er, der er i stand til at kombinere med selvpeptider, og andre kan have TCR'er, der kan binde med ikke-selv-peptider. Inden for thymus menes de udviklende T-celler at komme i kontakt med alle værts selvantigener. De T-celler, hvis TCR'er binder til selvantigener, elimineres ved en proces kaldet negativt valg. Denne mekanisme resulterer i sletningen af ​​T-celler, hvis TCR'er reagerer med selvantigener og er kendt som klonal deletion.

↓

Mens T-celler, hvis TCR'er ikke binder til nogen selvantigener, får lov til at modne yderligere. Endelig passerer T-celle, hvis TCR'er binder til selv-MHC-molekyle og fremmed antigen (men ikke selvantigener) ud af thymus som modne T-celler.

Der er dog mange ubesvarede spørgsmål med hensyn til de ovenfor beskrevne begivenheder:

en. Det er ikke klart, hvordan alle de selvreaktive T-celler kunne elimineres i thymus.

b. De biokemiske signaler, der er ansvarlige for tymisk udvælgelse af T-celler, er endnu ikke fuldstændigt forstået.

c. Thymus gennemgår involution efter puberteten. Det vides ikke, hvor og hvordan forekomsten og udviklingen af ​​T-celler forekommer efter puberteten. Det kan være muligt, at andre lymfoide væv kan spille rollen som thymus efter puberteten.

Perifertolerance Induktion i T-lymfocytter:

Mange modne T-celler, hvis TCR'er er i stand til at binde til selvantigener, er blevet påvist hos normale individer, der ikke udviser nogen åbenlys autoimmune reaktioner. Derfor foreslås det, at alle T-cellerne med selvreaktive TCR'er ikke elimineres under T-celleudvikling i thymus.

Derefter skal man forklare, hvorfor autoimmunitet ikke forekommer på trods af tilstedeværelsen af ​​selvreaktive lymfocytter. Selvom selvreaktive T-celler er til stede hos normale individer, antages det, at funktionen af ​​selvreaktive T-celler forhindres af nogle mekanismer, således at de selvreaktive T-celler ikke virker mod selvantigener. For eksempel: Modne selvreaktive T-celler kan laves ikke-funktionelle (dvs. forhindret i at blive aktiveret mod selvantigener). Forskellige mekanismer er blevet foreslået for at forklare tilstedeværelsen af ​​selvreaktive T-celler i fravær af autoimmunitet.

Klonalarmergi af T-celler er en af ​​de foreslåede mekanismer, hvormed modne T-celler gøres selvtolerante (dvs. T-cellerne virker ikke mod selvantigener). To signaler er nødvendige for at aktivere en moden T-celle. Første signal er gennem binding af specifikt selv-MHC-antigenpeptidkompleks på APC til TCR på T-celle.

Det andet costimulatoriske signal er afledt af interaktionen mellem costimulerende molekyler på T-celleoverfladen og APC-overfladen. Interaktion af CD28-molekyler (på T-celle) med B7-molekylerne (på APC) virker som det andet costimulatoriske signal for T-celleaktivering. Det andet costimulatoriske signal er påkrævet til produktion af IL-2 af T-celler, og IL-2 er igen afgørende for yderligere aktivering af T-celle.

Den selvreaktive T-celle binder til dens specifikke selvantigen; men det andet CO-stimulerende signal er ikke tilvejebragt til den selvreaktive T-celle; Følgelig bliver den selvreaktive T-celle ikke aktiveret, snarere bliver T-cellerne anergiseret. En anergiseret T-celle overlever, men kan ikke proliferere, når den igen eksponeres for dets antigen. {I fravær af andet costimulatorisk signal produceres IL-2 ikke (eller IL-2 produceres kun i minimale mængder), og T-cellen er følgelig ikke aktiveret.)

Selvtolerance Induktion i B-lymfocytter:

Der er tegn på forekomsten af ​​klonal deletion og klonalergi i B-celler, således at autoimmune reaktioner ikke induceres af B-celler.

Central toleranceinduktion i B-lymfocytter:

Knoglemarv er sandsynligvis stedet for central toleranceinduktion i B-celler. Under tidlige stadier af B-celleudvikling i knoglemarven kan interaktion af B-celleantigenreceptor (overflade IgM på B-celle) med selvantigen føre til B-celledød eller B-celleanergi.

Perifertolerance Induktion i B-lymfocytter:

Ældre B-celle har brug for T-cellehjælp som costimulatorisk signal til dannelse af antistoffer. I fravær af hjælp fra T-celle kan B-cellen ikke aktiveres til dannelse af antistoffer. Tidligere forklares det, at selvreaktive T-celler kan slettes eller anergiseres. Hvis den selvreaktive T-celle slettes eller anergiseres, er T-cellehjælp ikke tilgængelig for B-celle; og følgelig kan den selvreaktive B-celle ikke aktiveres mod selvantigen. Derfor er selvreaktiv T-celle deletion eller anergi tilstrækkelig til at forhindre, at den selvreaktive B-celle producerer antistoffer mod selvantigen.