Para neoplastiske neurologiske syndromer

Para neoplastiske neurologiske syndromer!

I løbet af første halvdel af det 20. århundrede har mange forfattere antydet, at flere neurologiske lidelser er relateret til systemiske tumorer.

I 1980'erne blev specifikke autoantistoffer, der reagerer med både tumorer og centralnervesystem, detekteret i serum og CSF. Nogle ikke-nervesystemtumorer udtrykker bestemte antigener, der er normale selvvæsen-systemantigener. Immunresponserne induceret mod sådanne tumorantigener krydsreagerer med det normale selvnervesystemantigener og forårsager flere neurologiske lidelser. Dette er en form for "molekylær mimicry" (se diskussion i multipel sklerose).

De normale selvnervesystemantigener, der udtrykkes ektopisk af tumorer uden for nervesystemet, kaldes "onconeural antigener". Generelt går de neurologiske manifestationer forud for diagnosen af ​​kræft hos mange patienter.

Normalt følger en sub akut indfald af neurologiske symptomer progression i løbet af uger til måneder, og når endelig et plade af neurologisk svækkelse. Specifikke kliniske syndromer er blevet beskrevet, selv om der eksisterer betydelig overlapning. Patienterne kan have limbisk encephalitis, focal encephalitis, hjernestammenceceitis, motorisk neuron dysfunktion, sub akut sensorisk neuropati, autonome dysfunktioner eller Lambert-Eaton myasthenia syndrom.

Autoantistoffernes rolle i patogenesen af ​​para neoplastiske sygdomme er kun påvist i Lambert-Eaton myasthenisk syndrom. Den patogene rolle af andre autoantistoffer i para neoplastiske syndromer er ikke kendt, selvom målantigenerne udtrykkes i både neuroner og tumorer. Nogle af de anti-neuronale antistoffer kan anvendes som diagnostiske markører for bestemte Para neoplastiske syndromer og lede søgningen efter specifikke tumorer.

Forekomsten af ​​Para neoplastisk syndrom er ikke kendt. Progressiv udvikling af neurologisk dysfunktion kan føre til koma og død hos få patienter. Mange patienter lider af alvorlig neurologisk svækkelse. Ingen terapi rettet mod at undertrykke det autoimmune respons har vist sig at være effektivt. En vellykket behandling af den dermed forbundne malignitet ved kirurgi eller kemoterapi kan nedsætte eller standse progressionen af ​​det neurologiske syndrom.

Tabel 32.2 angiver autoantistoffer involveret i para neoplastiske neurologiske lidelser. Af disse autoantistoffer er anti-Hu, anti-Yo og anti-P / Q type spændingsgated calciumkanal (VGCC) blevet observeret hos en stor række patienter. Den prædiktive værdi af disse autoantistoffer ved identifikation af bestemte typer neurologiske syndromer og cancer har været veletableret. Disse antistoffer er normalt detekterbare i både serum og CSF.

PNNS er ikke forårsaget af tumormetastase i det nervøse væv, opportunistiske infektioner, komplikationer af tumorterapi eller underernæring. Påbegyndelsen af ​​PNN'er kan være dramatisk, der opstår under akut over uger til eller endda dage giver symptomer, der kan være dybt invaliderende.

Visse PNNS er forbundet med en bestemt type tumorer; og en tumor kan være forbundet med mere end en PNNS (fx SCLC er forbundet med mange tumorer, herunder limbic encephalitis, cerebellar ataxi, opsoclonusmyoklonus, nekrotisk myelopati, sensorisk neuropati, autonom neuropati og LEMS.

Diagnosen af ​​PNNS hos en patient er baseret på følgende funktioner:

jeg. Tilstedeværelse af et anerkendt klinisk paraneoplastisk neurologisk syndrom.

ii. Udelukkelse af andre kræftrelaterede lidelser.

iii. Egnede undersøgelser, såsom påvisning af specifikke antistoffer og neurologiske undersøgelser for at definere den anatomiske fordeling af sygdommen.

Limbic Encephalitis:

Limbisk encefalitis opstår i mange PNNS'er. Limbisk encefalitis kan forekomme alene eller det kan overlappe med syndromer, der også involverer hjernestammen, cerebellum, rygmarv og bageste rodganglier. Patienter til stede ved anfald, forvirring, psykiatriske syndromer (agitation, hallucinationer, depression, angst og ændringer i personlighed) eller alvorligt kortvarigt hukommelsestab.

Tilbagekaldelser er sjældne, og der kan forekomme forværringer. Limbisk encefalitis er oftest forbundet med SCLC og mindre almindeligt med testikelkræft, tymom, Hodgkins sygdom, brystkræft, tyktarmskræft og blærekræft. Nogle limbic encephalitis tilfælde har ingen tilknyttet kræft.

Anti-Hu autoantistoffer er til stede i serum og cerebrospinalvæske hos mange patienter med para neoplastisk limbic encephalitis. Patienter med limbisk encephalitis
og / eller hjernestammen encephalitis og testikulær cancer kan have serum IgG antistoffer, der binder til Ma2 (et 40 KD cytoplasmatisk og nukleært protein), som udtrykkes i både hjernevæv og testikulære tumorer.

Para neoplastisk Cerebellar Degeneration:

Ninety procent af Para neoplastisk cerebellar degeneration (PCD) forekommer med SCLC, Hodgkins lymfom, bryst- eller æggestokkræft. Patienterne er sædvanligvis til stede ved den subakutale begyndelse af pan cerebellar lidelse bestående af nystagmus, okkulomotorisk ataksi, dysartrisk tale og lem ataxi. Symptomer udvikles normalt i løbet af uger og stabiliseres efterhånden, hvilket gør patienten stærkt handicappet. Der er et diffust tab af Purkinje celler. Neuronal tab i det granulære cellelag og dybe cerebellære kerner kan også forekomme. Perivaskulær cuffing er blevet observeret i cerebellum og leptomener.

PCD kan være forbundet med IgG anti-Yo, anti-Tar eller anti-glutamatreceptor (mGluRl) antistoffer i serum og CSF. Yo-antigenerne udtrykkes i Purkinje-cellecytoplasma (Golgi) og proksimale dendritter, men ikke i kernen. PCD-syndrom forbedres sjældent efter behandling.

Paraneoplastisk Opsoclonus-Myoklonus:

Paranoplastisk opsoklonus-myoklonus (POM) lidelse er kendt som "dansende øjne-dansende fødesyndrom". Opsokloniske øjenbevægelser er ufrivillige, højamplitude, arytmiske, multidirektionelle, konjugerede saccades. Dette syndrom kan forekomme alene eller som en komponent i andre PNNS, herunder limbic eller hjernestammen encephalitis. POM forekommer hos 2 procent af de unge børn med neuroblastom og kan forud for opdagelsen af ​​neoplasma. 50 procent af børn med POM harbor neuro blastoma. Antistoffer rettet mod neurofilamenter er blevet beskrevet.

Hos voksne kan opsoclonus / myoclonus syndrom forekomme i forbindelse med lungemuskler (anti-Hu antistoffer), bryst (ati- Ri antistoffer), thymus, lymfoide celler, æggestokke, livmoder og blære. Clonazepam og / eller valproat kan være nyttigt til symptomatisk kontrol af opsoclonus og myoclonus.

Carcinom-associeret retinopati:

Hos patienter med karcinom-associeret retinopati (CAR) optræder visuel tab (ensidig eller bilateral, symmetrisk eller asymmetrisk) enten gradvist eller i et trinvist mønster i løbet af uger til måneder. Der er alvorligt tab af de indre og ydre segmenter af stængerne og keglerne med udbredt degenerering af det ydre nukleare lag.

CAR forekommer hovedsageligt med SCLC (90%), men kan også forekomme med melanom og gynækologiske neoplasmer. Hos patienter med CAR / SCLC er polyklonale IgG-antistoffer rettet mod recoverin, et 23 KD retinalt fotoreceptor-specifikt calciumbindende protein. Glukokortikoider giver en mild til moderat forbedring hos de fleste patienter.

Para neoplastisk myopati:

Para neoplastisk myopati er en sjælden lidelse, der præsenterer som akut spinal chok. Ryggradssvigt er stigende og hurtigt progressiv. Neoplasmer (lymfom, leukæmi eller lungekræft) kan påvises hos patienten enten før udvikling af myopati eller efter udvikling af myopati.

Stiv person syndrom:

Få patienter med stiv personsyndrom har tilknyttede neoplasmer, såsom brystkræft, SCLC, thymom, Hodgkins sygdom og tyktarmskræft. IgG-antistoffer rettet mod amfifysin er blevet detekteret i sera fra nogle patienter med stiv personsyndrom, primært dem med brystkræft.

Sub akut sensorisk neuropati:

Sub akut sensorisk neuropati (SSN) præsenterer med følelsesløshed og smerte, der udvikler sig på en progressiv måde i løbet af 1-8 uger. SSN kan forekomme isoleret. SSN er dog normalt forbundet med tegn på centralnervesystemet, lige fra mild nystagmus til svær encefalopati. Serum IgG anti-Hu antistoffer, der binder til Hu-familien af ​​nukleare proteiner (35-40 KD) er karakteristiske for SSN og er nyttige ved diagnosen. SSN med anti-Hu-antistoffer er næsten altid forbundet med neoplasma, især småcellet lungekræft.

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom:

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) er en autoimmun sygdom. Ca. 50 procent af patienterne med LEMS har tilknyttede neoplasmer. Serum IgG antistoffer mod P / Q spændingsgatede calciumkanaler (VGCC) af motorens nerve terminaler findes hos ca. 90 procent af patienterne med LEMS og 100 procent af patienterne med LEMS forbundet med neoplasma. VGCC molekyler kan udtrykkes af tumorer, og autoantistoffer kan induceres mod tumor VGCC molekylerne. Kirurgisk resektion af tumor fører til en forbedret frigivelse af acetylcholin fra de presynaptiske terminaler.

Myasthenia gravis:

Myasthenia gravis er forbundet med thymom hos 10 til 15 procent af patienterne. Muskellignende celler (myoidceller) i thymusbjørnens acetylcholinreceptorer på deres overflade. Acetylcholinreceptorerne på myoidceller kan fungere som autoantigener og udløse dannelsen af ​​antistoffer mod acetylcholinreceptorer.

Anti-Hu-antistoffer:

Antistoffet blev betegnet anti-Hu efter den første patient, i hvem det blev detekteret. Anti-Hu er et polyklonalt komplementbindende IgG-antistof. Antistoffet reagerer med antigener i kernen af ​​både neuroner og småcellet lungekræft (SCLC), sparer nukleol og cytoplasma. Western blot-analyse ved anvendelse af humane eller rotte-neuronale nucleiske lysater giver et tredobbelt bånd i 38-40 KD-regionerne.

Serum anti-Hu-antistoffer påvises ved højere titere (> 1: 500) hos patienter med paranoplastisk encephalomyelitis og sensorisk neuropati (PEM / SN) og SCLC. I de fleste tilfælde forekommer de neurologiske lidelser før (omkring 4 måneder) påvisning af kræft.

Lavtiter af anti-Hu-antistoffer detekteres hos ca. 15 procent af patienterne med SCLC uden nogen neurologiske symptomer. PEM / SN repræsenterer en multifokal neurologisk lidelse, hvor flere områder af central- og perifert nervesystem er involveret, hvilket frembringer en kombination af cerebral, cerebellar, hjernestamme og rygmarvskilt.

Fire Hu antigener er blevet klonet:

HuD, HuC, Hel-N1 og Hel-N2. Disse antigener er medlemmer af en familie af humane neuronale RNA-bindende proteiner, som er homologe med det Drosophila (a fly) embryonale dødelige abnormale visuelle protein, som er involveret i den normale udvikling af CNS fra Drosophila. Sandsynligvis kan anti-Hu-antistofferne ændre produktionen af ​​disse proteiner, hvilket kan være afgørende for udvikling, modning og vedligeholdelse af hvirveldyrets nervesystem.

Anti-Yo-antistoffer:

Anti-Yo-antistoffer er polyklonale komplementfastgørende IgG-antistoffer. Anti-Yo-antistofferne blev først detekteret hos to patienter med Para neoplastisk cerebellar degeneration (PCD) og ovariecarcinom. PCD med anti-Yo antistoffer forekommer hos kvinder med bryst- og æggestokkene. Udbruddet af neurologisk lidelse er subakut (over uger til måneder) og er karakteriseret ved pan cerebellar dysfunktion manifesterer som trunkal og lem ataxi, sløret tale og nystagmus.

Indirekte immunhistokemi:

Anti-Yo antistoffer forårsager en grov granulær farvning af Purkinje celle cytoplasma og proximale dendritter af humane eller rotte cerebellar sektioner; og farvningen sparer kernen. I western blot producerer anti-Yo antistoffer to bånd ved 32-34 KD og 62-64 KD regioner af Purkinje celleekstrakter eller cerebellære ekstrakter.

Anti-Yo antistoffer binder til klynger af ribosomer, Golgi apparatet og det granulære endoplasmatiske retikulum af Purkinje celler. Genererne af to Yo antigener er blevet klonet, og genprodukterne kaldes cerebellar degenerationsrelaterede proteiner CDR1 (CDR-34; 34 KD) og CDR2 (CDR-62; 62 KD).

Anti-Ri-antistoffer:

Anti-Ri-antistoffer er anti-neuronale antistoffer, som reagerer med alle neuronale kerner i CNS, undtagen med dorsale rotganglierkerner. Anti Ri-antistoffer er blevet rapporteret at være til stede hos patienter med para-neoplastisk ataxi og opsoclonus (en øjenbevægelse, karakteriseret ved ufrivillige, konjugerede, multidirektionelle sccader) forbundet med brystets karcinom.

I Western blot af neuronekstrakter reagerer Ri-antistofferne med to bånd ved 55 KD og 80 KD. Sekvenserne, som koder for det neuronale protein genkendt af anti-Ri-antistoffer, er blevet klonet, og den rekombinante proteinsekvens af den klonede sekvens kaldes "Nova". Dette protein er homologt med det RNA-bindende protein hnRNPK.

Anti-Amphiphysin Antistoffer:

Anti-amphiphysin-antistoffer er blevet fundet i sera af kvinder med Para neoplastic Stiff-person syndrom og brystcarcinom. Anti-amphiphysin-antistoffer er også blevet rapporteret at være til stede hos patienter med paraneoplastiske lidelser og småcellet lungecarcinom (SCLC). Amphyphysin er et 128 KD synaptisk vesikelassocieret protein.

Anti-CV2-antistoffer:

Anti-CV2-antistoffer detekteres hos patienter med subakut ataxi og småcellet lungekarcinom eller thymom. Det vigtigste neurologiske syndrom er et sub akut cerebellarsyndrom, selvom få tilfælde har limbisk encephalitis eller Lambert-Eaton myasthenisk syndrom.

På voksne hjernevævssektioner mærker CV2-antistofferne cytoplasmaets oligodendrocytter; og antistofferne reagerer med et 66 KD protein af nyfødt rottehjerne på western blot. Antigenet (Para neoplastisk oligodendrocytprotein af 66 KD-POP66) udtrykkes specifikt af en subpopulation af oligodendrocytter og ikke af neuroner.

Anti-Ta-antistoffer:

Ta antistoffer opdages hos patienter med limbisk og hjerne-stammencefalitis associeret med testikelkræft. Ta antistofferne genkender et 40 KD neuronalt protein til stede i nukleins nukleare og cytoplasma. Ta antistoffer tillod kloning af Ma2-protein, som udtrykkes både i hjerne- og testikulære tumorer hos patienter med para neoplastisk limbic encephalitis og Ta-antistoffer. Funktionen af ​​Ma2-protein er ikke kendt.

Anti-Tr-antistoffer:

Anti-Tr antistoffer er blevet påvist i nogle tilfælde af paraneoplastiske cerebellære sygdomme (PCD) forbundet med Hodgkins sygdom. Anti-Tr antistofferne pletter med et karakteristisk stiplet mønster cytoplasmaet af Purkinje celler og molekylære lag neuroner af rotte cerebrum; ingen reaktivitet kan påvises ved hjælp af immunoblots.