Resistent malaria: Aktuel situation og ledelsesstrategi

Modstandsdygtig malaria: Nuværende situation og ledelsesstrategi!

ved

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Introduktion:

500 hundrede millioner mennesker lever i malaria endemiske områder. Der er 300-500 millioner nye tilfælde af malaria årligt. Hvert år er der 1, 5 - 2, 7 millioner dødsfald på grund af malaria globalt. 200 - 300 børn dør hver time. Mellem 1981 og 1996 var der 20-40 millioner dødsfald på grund af malaria alene mod 2 millioner dødsfald som følge af hiv-infektion. Det er den næststørste dødsårsag som følge af smitsomme sygdomme, hvor TB er den mest almindelige.

Ifølge NMEP-undersøgelsesrapporten (1995) er "National Average" for Plasmodium Falciparum (Pf) malaria steget til 34, 5 procent fra en svag 9, 34 procent i 1972. Incidensen af ​​Plasmodium vivax (Pv) er 60-70 procent, blandet infektion 4 - 8 pct. og pf 30 - 45 pct.

Komplicerede malariasyndrom som cerebral malaria tegner sig for 2 - 5 procent tilfælde. Morbiditet og dødelighed i malaria skyldes primært Pf Drug-resistens i den indiske kontekst, der henviser til klorokinresistent Pf-malaria. Imidlertid rapporteres også Pf-resistens over for andre anti-malarialer og Pv-resistens overfor chloroquin.

Drug Resistance:

WHO (1967) har defineret 'Resistance' som parasitens evne til at overleve og / eller forøge sig på trods af administration og absorption af et lægemiddel i doser svarende til eller højere end de normalt anbefalede men inden for grænserne for individets tolerance. '

Vurdering af modstand:

en. Følsom: Fuldstændig clearance af blodfilm af aseksual parasit inden for 6 dage efter indledning af terapi uden efterfølgende rekruttering inden for 28 dage.

b. R-1 Resistance: Afklaring af aseksuel parasit inden for 6 dage efter behandlingens start efterfulgt af rekruttering inden for 28 dage.

c. R-II Resistance: Markeret reduktion (> 75%), men mindre end fuldstændig clearance af aseksuel parasitæmi inden for 6 dage.

d. R-III Resistance: Mindre end 75 procent reduktion i aseksuel parasitæmi inden for 6 dage.

Plasmodium Resistance:

Modstand mod anti-malarials blev først observeret i 1910, hvor kininresistens blev rapporteret fra Brasilien. I 1948 mislykkedes proguanil at udvise forventet terapeutisk respons hos patienter med Pf og Pv malaria fra Malaya. Andre lægemidler, som modstand er blevet rapporteret om, er pyrimethamin (fra Venezuela i 1962), Mepacrine (fra Thailand og afrikanske lande i 1980'erne), Sulphadoxin-pyrimidin (fra Thailand, SE Asien, Sydamerika og Sydafrika i 1980'erne) og Mefloquine fra Thailand, Burma og Cambodja i 1988).

Fremkomsten af ​​resistens over for klorquin af plasmodiumstammer blev mistænkt i Thailand i 1967 og bekræftet i Pf malaria i Colombia i 1969. I 1989 rapporterede Rickmann KH et al en klorokinresistent stamme af Plasmodium vivax fra Papua Ny Guinea. Efterfølgende rapporterede Schwartz et al (1991) fra Indonesien og CN (1994) fra Mumbai også lignende stammer.

Drug Resistance i Indien:

Klorokinresistens, i Indien blev først rapporteret fra Diphu-området i Karbi Anlong-distriktet Assam i 1973. I 1974 blev der fundet et andet resistent fokus i Nowgaon-distriktet, også i Assam. Derefter blev der rapporteret vidtrækkende chloroquinresistens fra Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram og Nagaland.

Disse observationer nødvendiggjorde overvågning af narkotikafølsomhed i større omfang. Under den operationelle forskningsordning for direktoratet for NMEP overvåger 13 teams følsomhedsstatus for Pf til chloroquin og andre anti-malariale lægemidler fra 1978 og fremefter. Et af disse hold udfører forsøg på alternative lægemidler. Fra 1978 til slutningen af ​​1998 har disse hold studeret i-vivo 13, 614 P. falciparum tilfælde.

In vivo-resistensundersøgelser med sulfa-pyrimidin har vist resistens over for denne lægemiddelkombination i en lav andel i de nordøstlige stater, Vest Bengalen, Kolar-distriktet Karnataka, Bhopal City of Madhya Pradesh og Tripura. In vivo-resistens over for quinin ved RI- og RIII-niveauer er blevet rapporteret fra Sairang PHC i Lunglei-distriktet i Mizoram.

In vivo tests blev udført med chloroquin, amodiaquin, sulfapyrimethininkombination, quinin og mefloquin. Modstand mod mefloquine blev observeret i Surat-distriktet i 26, 3 procent af isolaterne, men i East Godavari blev kun ét isolat undersøgt og blev fundet resistent.

Anti-Malarials Bruges i Resistent Malaria:

En ideel anti-malarial bør have følgende egenskaber:

(a) Det bør have en hurtig feber (FCT) og parasit clearance tid (PCT)

b) Det bør være effektivt som en enkeltdosis.

c) Der bør ikke være krydsresistens blandt lægemidler

(d) Det skal være billigt.

(e) Det bør have minimal eller ingen bivirkninger

(f) Det skal være sikkert under graviditet og barndom.

Kinin:

Quinin har været i brug i over tre århundreder. Det virker ved at interferere med lysosomal funktion og nukleinsyresyntese af parasitten. Cinchona alkaloiderne er aktive mod alle arter af malaria, herunder klorokinresistente stammer af Plasmodium falciparum (Pf). Rutinemæssig EKG-overvågning er unødvendig, når kinin anvendes til patienter med et tidligere normalt hjerte.

Indlæsningsdosis er 20 mg / kg kininsalt i 300 ml dextrosevand, der skal infunderes over 4 timer og bør anvendes i svære infektioner. Alternativt kan 5-7 mg / kg salt gives ved infusionspumpe i løbet af 30 minutter. Vedligeholdelsesdosis er 10 mg / kg administreret otte timer. Den samlede behandlingsvarighed ved både parenteral og oral vej er 7 dage.

Quinidin:

Quinidin er mere aktivt end kinin, men er også mere kardiotoksisk og dyrt. Quinidin har en firefoldig virkning på hjertet. Elektrokardiografisk overvågning er nødvendig, så infusionshastigheden kan reduceres, hvis Korrigeret QT-interval forlænges mere end 25 procent af baselineværdien. Indlæsningsdosis er 10 mg / kg, indgivet over 1 time.

Vedligeholdelsesdosis er 0, 02 mg / kg / min under EKG-overvågning i højst 3 dage. Alvorlig centralnerves og kardiovaskulær system toksiske virkninger under anti-malarial behandling er sjældne. Quinidin bør aldrig administreres ved en bolusinjektion, da det kan føre til dødelig hypotension.

Sulfonamid (500 mg) og pyrimethamin (25 mg) kombination:

Dette er effektivt mod lægemiddelresistent Pf. Sulfonamider virker på intraderytrocytiske former, mens pyrimethamin virker på den primære vævsfase. Sulfonamider har ringe eller meget ubetydelig virkning på aseksuelle stadier af Pv. Dosis er tre tabletter på én gang (stat) hos voksne. Modstand mod dette stof er dog udbredt. Maloprim er en kombination af dapson (100 mg) og pyrimethamin (25 mg). Det er indiceret til brug i lægemiddelresistent Pf. Modstand mod dette stof er imidlertid også udbredt.

mefloquin:

Mefloquine er en syntetisk forbindelse relateret til quinin. Det danner giftige komplekser med frit hæm, der beskadiger parasitens membran. Det er indiceret til kemoprofylakse og behandling af lægemiddelresistent P. falciparum. Dosis (ifølge WHO's anbefalinger) er 15 mg / kg. Hvor dosis overstiger 1.000 mg, skal den indgives i to opdelte doser 8 timer fra hinanden. Feber clearance tid (FCT) er 64 timer. Det bør undgås hos patienter på beta-blokkere, under graviditet og hos patienter med epileptiske og psykiatriske sygdomme. Der er dog rapporter i litteraturen om dets sikkerhed under graviditet.

Halofanterine:

Halofanterin er mere aktiv end mefloquin. Det har ingen virkning mod hypnozoitter. Imidlertid er dets orale biotilgængelighed dårlig og variabel. Dosis er 500 mg hver 6 time til 3 doser. Det er indiceret hos patienter med unormalt forlænget QT-interval. Det bør ikke udstilles til behandling af tidlig rekruttering (inden for 28 dage) efter behandling med mefloquin, fordi den forstærker hjerte- og CNS-bivirkningerne. Det er kontraindiceret under graviditet og amning.

Artemisininer (Qinghaosu):

Dets derivater er de hurtigste virkninger af alle anti-malarials. De koncentrerer sig om parasiterede RBC'er, hvor de producerer frie radikaler, der beskadiger parasitmembranen. De har den korteste FCT, 30, 08 timer og PCT på 40, 32 timer af alle anti-malarials. Fire forbindelser er blevet anvendt, nemlig artemisinin, artesunate, artemether og arteether.

Artesunate er 20 - 100 gange mere potent end artemether. Artemisininer og dens; derivater er effektive mod alle intra-erytrocytiske fomier. Antiparasitiske virkninger på de yngre ringformer forhindrer dem i at udvikle sig til de mere modne patogene former. De er kortvirkende og så ikke nyttige til kemoprofylakse. De er heller ikke effektive mod gametocytter og hypnozoitter.

Doser er som nævnt nedenfor:

en. Artemether: En ladningsdosis på 3, 2 mg / kg IM på første dag efterfulgt af 1, 6 mg / kg IM fra dag 2-5.

b. Artesunate: 1 mg / kg (to doser) IM / IV i et interval på 4-6 timer på første dag efterfulgt af 1 mg / kg en gang om dagen i 5 dage.

c. Arteether: Dosis er 150 mg dyb IM OD i 3 dage kun hos voksne.

d. Artmisinin: 10 mg / kg IV to gange om dagen på den første dag efterfulgt af 10 mg / kg IV OD på dag 2-5.

Indlæsningsdosis bør ikke indgives, hvis quinin / quinidin er blevet givet i de foregående 25 timer, eller Mefloquine er blevet anvendt i de foregående 7 dage. Artesunate er den hurtigste virkning af de tilgængelige forbindelser. Suppositorier af artemisininer er nu tilgængelige og er lige så effektive som det parenterale lægemiddel. I to seneste sammenlignende undersøgelser fremskyndte behandling med intra-muskulær artemether acceleration af parasitter, men langvarig restitutionstid fra koma (kun lidt) og reducerede ikke dødeligheden signifikant sammenlignet med kinin.

Resultatet bekræfter, at artemether er et acceptabelt og godt tolereret alternativ til kinin i svær malaria, men en endelig vurdering med hensyn til dødelighed bør afvente en systematisk overblik (meta-analyse) af disse såvel som andre nyere undersøgelser. Sikkerheden af ​​artemisinin og dets derivater er ikke blevet fastslået i løbet af første trimester af graviditeten.

WHO-anbefaling til JVIDR-malaria er i munden 40 mg kapsler i mindst tre dage med en enkelt dosis mefloquin. Denne strategi giver et hurtigt første terapeutisk respons, samtidig med at man beskytter artemetherforbindelser mod resistens, da det andet anti-malariale lægemiddel bør eliminere resterende parasitter.

Pyronaradin (Malaridin):

Det blev udviklet af det kinesiske akademi for forebyggende medicin i 1970. Det hæmmer hæmoglobinnedbrydelsen af ​​parasitten. Det første kliniske forsøg uden for Kina blev offentliggjort i Lancet (1996). FCT var 3 dage, og PCT var 4 dage. Dosis er i alt 1, 2 gram, 0, 3 g IM eller IV, 2 doser 8 timer fra hinanden på første dag og 0, 3 g OD på den anden og tredje dag.

Malarone:

Det er en kombination af Atovaquone (250 mg) og Proguanil (100 mg). Det blev først introduceret i Australien i 1998. Kombinationen er synergistisk og meget effektiv. Dosis er 4 tabletter dagligt i 3 dage.

Desferoxamine:

Det chelaterer jern. Det forbedrer clearance af P. falciparum. Når de bruges alene, er rekrutteringssatserne høje. Det kan kombineres med kinin. Det fremskynder ophidselse hos cerebrale malariapatienter.

Bulaquine:

Det er et forskningsprodukt af CDRI Lucknow. Det virker på den vedvarende vævsfase af Pv og anbefales til dets radikale kur. Dosis er 25 mg en gang om dagen i 5 dage.

Etaquine:

Det er et nyudviklet langvirkende primquine-lignende stof. Det kan snart være tilgængeligt for radikal kur. Andre anti-malarialer omfatter tetracyclin, doxycyclin, clindamycin, mepacrin, erythromycin, benflumentol, hydroxypipraquin, trioxaner, tetraoxaner, peroxider og azithromycin.

Multi-Drug Resistant Malaria:

Lægemidler, der anbefales til brug, er mefloquin, halofanterin og kinin med tetracyclin. Et tre-dages forløb af clindamycin med kinin har vist sig effektivt i områder med endemisk sygdom, men der er i tilstrækkelig dokumentation for deres effektivitet hos ikke-immune individer.

Lægemiddel, der omvendt modstand:

Calciumkanalblokkere som nifedepin og verapamil, tricykliske forbindelser og H1-receptorblokkere som cyproheptadin kan effektivt overvinde chloroquinresistens. Penfluridol reverserer migfloquinresistens. Der har imidlertid ikke været klinisk forsøg til at demonstrere den praktiske anvendelighed af disse lægemidler til det angivne formål.

Graviditet og malaria:

Graviditet sænker immuniteten mod malaria. Alvorlig malaria er mere almindelig, hvilket resulterer i høj føtale og maternal dødelighed. Hypoglykæmi er en almindelig og frygtet komplikation og bør overvåges nøje. De fleste stoffer bør undgås i løbet af første trimester. Hvis moderens liv er truet, kan ethvert lægemiddel anvendes, og graviditeten afsluttes. Sikker medicin i graviditeten omfatter chloroquin, kinin og proguanil.

Der er også tegn på, at mefloquin er sikkert i anden og tredje trimester. Sulfadoxin-pyrimethamin er kun sikkert i anden trimester, da det kan udfælde kernicterus, hvis det anvendes i tredje trimester. Kontraindicerede lægemidler omfatter primaquin og halofanterin.

Støttende terapi og behandling af komplikationer:

De kliniske manifestationer af svær malaria afhænger af alder. Hypoglykæmi, krampeanfald og svær anæmi er relativt mere almindelige hos børn. Akut nyresvigt, gulsot og lungeødem er mere almindelig hos voksne. Cerebral malaria, chok og acidose, som kan ophøre ved åndedrætsanfald, kan forekomme i enhver alder. Voksne er mere sårbare over for væskeoverbelastning og ikke-kardiogent lungeødem, men dehydrering og hypovolemisk bidrager til hypotension og chok (især hos børn) og kan fremskynde ARF som følge af akut tubulær nekrose eller ATN (især hos voksne).

Efter rehydratisering skal CVP'en opretholdes ved ca. 5 cm vand (lungekarre okklusionstryk, mindre end 15 mm Hg). Når hyper katabolisk ARF udvikler sig med andre tegn på vitale organ dysfunktion, skal dialyse startes straks.

Hypoglykæmi forekommer hos ca. 8 pct. Af voksne og 25 pct. Af børn. En vedligeholdelsesinfusion på 5 til 10 pct glucose skal gives til alle patienter. Incidensen af ​​anfald ligger på over 80 pct. Hos spædbørn til under 20 pct. Hos voksne. Beslaglæggelser skal behandles hurtigt med IV diazepam. '' Hemolyseis omfattende og anæmi udvikler sig hurtigt '. Blod bør transficeres, hvis hæmatokrit falder under 20 procent. Transfusion af frisk blod foretrækkes, især hvis der er udtalt blødning på grund af DIC eller stresssår.

Udvekslingstransfusion bør startes, når parasitemien overstiger 15 procent. Det kan også overvejes for parasitæmi mellem 5 og 15 procent, når der er andre tegn på dårlig prognose. Bakterielle infektioner er almindelige og kan føre til septikæmi. Dette bør behandles med passende antibiotika sammen med hæmodynamisk korrektion.

Forvaltning af kompliceret P. Falciparum:

I tilfælde med resistens over for ovennævnte stoffer og i svær og kompliceret Pf-malaria gives quinindihydrochlorid i 7 dage. Gravide kvinder styres med IV kinin i passende doser. Det fremkalder ikke abort i anbefalede doser.

Anvendelse af New Anti Malarials af Registreret Medicinsk Specialist:

Mefloquine til resistente Pf tilfælde kun med ring stadium (ikke gametocyt alene) skal udleveres på recept af en kvalificeret registreret læge specialist understøttet af laboratorie rapport fra en kvalificeret parasitolog. Artemisinin og dets derivater kun i injicerbar form (for at forhindre misbrug) er tilgængelige i Pf områder af resistente foci til kun svære og komplicerede Pf tilfælde. En omhyggelig overvågning af distributionen er påkrævet, og endda kvalificerede og registrerede læger bør undgå uønsket brug af disse stoffer.

kemoprofylakse:

Midlertidige indvandrere, herunder turister til endemiske områder og gravide kvinder, der lever i områder med høj malaria endemicitet, er kandidater til profylakse.

regimen:

Områder uden klorokinresistens:

Klorokin 10 mg / kg laddningsdosis og 5 mg / kg ugentlige intervaller i højst tre år.

Klorokinresistente Områder:

Chlorokin 5 mg / kg ugentligt med Proguanil 1, 5 mg / kg dagligt. Kemoprofylakse skal påbegyndes en uge før de ankommer til malaria endemiske områder, til besøgende og i anden trimester for gravide kvinder. Det bør fortsættes indtil - en måned efter fødslen i tilfælde af graviditet eller ophold i et endemisk område og sluttede med en behandling med radikal behandling.

Nye mål for kemoterapi:

I betragtning af malarialets evne til at udvikle resistens over for de tilgængelige lægemidler er der et presserende krav til at udvikle nye og potente anti malarials.

Nogle af de stoffer, der sandsynligvis vil blive introduceret i den nærmeste fremtid, er: -

en. WR-33063 (9-phenanthren methanol), som helbrede 80 procent frivillige med MDR stammer.

b. WR-30090 (relateret til WR-33063), som helbrede 90 procent af frivillige.

c. Malarial Proteases, som kræves til brud og re-invasion af erythrocytter af merozoit og for nedbrydning af hæmoglobin ved intra-erytrocytiske trophozoitter. Inhibitorer af asparagin og cysteinproteaser har synergistiske virkninger på at hæmme væksten af ​​dyrkede malariale parasitter og kan tilvejebringe det mest effektive kemoterapeutiske regime.

d. WR-238, 605, er en ny 8-aminokinolin ti gange mere aktiv som et hypnozoitocidalt lægemiddel end primaquin og har også blodskiskidisk aktivitet. Fase I forsøg er allerede lanceret.

Konklusion:

Det vil kræve mere end blot udvikling af nye anti-malarials for at bekæmpe den globale fare for malaria. En multidimensioneret indsats rettet mod vektorkontrol, forebyggelse af transmission og tidlig detektion og hurtig behandling ville være påkrævet for at opnå en ensartet kontrol.

Narkotikaudvikling vil imidlertid altid forblive en vigtig bestanddel af denne indsats for at reducere sygelighed og dødelighed på grund af denne sygdom. Drugresistens vil fortsat være et problem for fremtiden. Det er usandsynligt, at et ideelt anti-malarial uden mulig modstand nogensinde vil blive fremstillet. Ansvarlig brug af nye lægemidler er afgørende, hvis de ikke skal blive så klinisk kompromitterede som chlorquin er i dag.