Forskningspapir om human genetik (10031 ord)

Her er dit forskningspapir om human genetik, kromosomer og gener!

Vi arver nogle fysiske og biokemiske tegn fra vores forældre og forfædre. Overførsel af arvede figurer eller træk gennem generationer er kendt som arveligheden. Genetik er den gren af biovidenskab, der beskæftiger sig med undersøgelsen af de underliggende principper om arvelighed.

Image Courtesy: mdsalaries.com/wp-content/uploads/2011/11/shutterstock_61775431.jpg

Det er blevet fastslået, at de arvelige karakterer eller træk overføres af generne af kromosomerne. Udtrykket af arvelige tegn ændres imidlertid af de omgivelser, hvor en person vokser og udvikler sig.

Et grundlæggende kendskab til menneskelige kromosomer og gener er derfor afgørende for forståelsen af genetiske principper.

kromosomer:

Kromosomer er dybt farvede trådlignende strukturer inden for kernen i hver dyrecelle. Gen bæres af kromosomerne i lineære serier som dele af specifikt DNA-molekyle. Individuelle kromosomer er kun synlige under mikroskopet under celledeling.

Under cellens interfase indeholder kernen et netværk af chromatin-tråde eller granuler, men ikke individuelle kromosomer, fordi hvert kromosom bliver uncoiled i lang tynd tråd, som ligger uden for opløsningen af lysmikroskopet. Men nogle kromosomer forbliver sammenviklet på steder, og disse identificeres som kromatingranuler i interfasen (figur 11-1).

Den ubundne del af kromosomet er kendt som euchromatin, som er genetisk aktiv; den spirede del kaldes heterochromatin, der er genetisk inert. Under celledeling er hvert kromosom tæt spolt langs hele længden og bliver kortere og tykkere. Til sidst er individuelle kromosomer let synlige under mikroskopet (figur 11-2).

Derfor er kromosomerne genetisk inaktive under celledeling. Alle biokemiske aktiviteter af kromosomer i form af DNA-replikation, mRNA-dannelse og proteinsyntese finder sted under interphase, der består af tre trin i cellecyklus-G1 (Gap 1), S (Syntese), G2 (Gap 2) stadier . DNA-replikation finder sted i S-fase og dækker en periode på ca. 7 timer.

Hvert kromosom præsenterer en primær sammenblanding kendt som centromerer eller kinetocor, som er bundet til den achromatiske spindel under celledeling og organiserer dannelsen af den kromosomale mikrotubule (figur 11-3a).

I profase af celledeling splittes hver krom-del i længderetningen i to kromatider undtagen ved centromeren (figur 1 l-3b). De frie ender af kromatiderne er kendt som telomererne, som når de er intakte, tillader ikke fusion med chromatiderne i tilstødende kromosomer. Kromatiderne af nogle kromosomer frembyder sekundære kontekstioner nær den ene ende, og segmentet af kromatider distale til sammenbrud danner satellitlegemer (figur 11-3c, d). De sekundære indsnævringer antages at organisere dannelsen af nucleoli.

Typer af kromosomer (figur 11-4):

Centromererne indtager variable positioner i forhold til deres par af kromatider. Følgelig kan kromosomerne kaldes metacentriske, når centromere er i midten, sub-metacentrisk, når centromeren lidt forskydes fra midten, akrocentrisk, når den ligger tæt ved enden og telocentrisk, hvis centromeren indtager slutningen af kromosomet. De telocentriske kromosomer er ikke til stede hos mennesker, medmindre de er patologiske. De fleste acrocentriske kromosomer udviser satellitlegemer på deres kortere arme adskilt af sekundære indsnævringer. De kortere arme af kromatider er symboliseret af p og længere arme med q.

Antal kromosomer:

Antallet af kromosomer er konstant i en art. I mennesket er tallet 46 (diploid) i alle somatiske celler og umodne kimceller, men 23 (haploid) i antal i modne kimceller eller gameter. Det nøjagtige antal 46 kromosomer i hver somatisk celle af normalt menneske blev først detekteret af Tjio og Levan (1956) med fremkomsten af vævskultur.

Nogle arvelige lidelser er forbundet med ændring af kromosomaltal. Når antallet øges med flere af haploid (23) kromosomer (bortset fra diploidtal), er tilstanden kendt som polyploidi. Hvis polyploidi, siger triploidi eller tetraploidi, påvirker alle somatiske celler, er overlevelsesraten dårlig. Polyploidi ved zygote stadium kan skyldes befrugtning af et æg med mere end en spermatozoa.

Under normale forhold kan polyploidi findes i nogle leverceller og i slimhinden i urinblæren. Dette kan forekomme i mitos telofase, når cytoplasmaet efter dannelsen af to kernemembraner, der omslutter diploid antal kromosomer, ikke deler sig, og de to kernemembraner fusionerer dobbelt dobbelt diploide kromosomer.

Aneuploidi er en tilstand, hvor kromosomtalet ændres med en eller flere, men ikke ved multipler af haploid. De fleste farer ved kromosomal nummer finder sted ved anafase. Efter splittelse af centromerer undlader en eller flere kromosomer at migrere ordentligt på grund af unormal funktion af achromatisk spindel. Fænomenet er kendt som nondisjunction.

Som følge heraf går begge medlemmer af et bestemt par til en dattercelle, som modtager ekstra kromosom (trisomi), og den anden dattercelle er mangelfuld i det kromosom (monosomi). Sommetider adskiller et medlem af det nydannede kromosom som sædvanligvis efter normal opdeling af det normale kromosomkomplement i en dattercelle, mens det andet medlem undlader at nå spindelens modsatte pol, hvilket resulterer i mangel på det kromosom (monosomi) i den anden dattercelle. Dette er kendt som anaphase lag.

Ikke-disjunktion kan finde sted i mitose eller meiose, og det kan involvere sexchromosomer såvel som autosomer. Autosomal ikke-disjunction er mindre levedygtig, især når det påvirker store kromosomer. Vores krop er mere tolerant over for de trisomiske celler end den monosomiske. De monosomiske celler degenererer tidligt. Turners kvinners syndrom med 45, XO kromosomal konstitution er muligvis det eneste eksempel på levedygtigt monosomisk individ. Hvis ikke-disjuncion finder sted i zygotens første spaltningsdeling, så er alle celler aneuploide, og individet viser mosaik med halvdelen af de totale celler, der er trisomiske og andre halvmonosomiske.

Når der ikke forekommer disjunktion i meiosis I, er alle fire gameter unormale (to med 24 kromosomer og to med 22 kromosomer). Hvis det finder sted i meiosis II, er to gameter normale og to unormale. Når befrugtning finder sted mellem normale og unormale gameter, er alle celler af organismen afledt af den zygote aneuploid. Nondisjunction i gametogenese observeres nogle gange hos ældre kvinder (35 år og derover). Eventuelt er den primære oocyt, der starter første meiotiske opdeling i prænatal liv, færdiggjort processen lige før ægløsning efter et forlænget interval på omkring 40 år mere. Forsinket afslutning af første majose af oocyt kan favorisere ikke-disjunktion.

Arrangementer af kromosomer:

Fortysix-kromosomer i hver somatisk celle af normalt menneske er arrangeret i 23 par. To og to par er kendt som autosomer, hvis gener regulerer kroppens tegn; Det resterende par er kendt som sexkromosomerne, der primært regulerer kønkaraktererne. Et medlem af hvert par er faderlig, og det andet medlem er oprindelsesmedlem.

Parring sker mellem de identiske kromosomer, som er identiske i længden, centromerens position, båndmønster og fordeling af gener. De parrede kromosomer er kendt som de homologe kromosomer (figur 11-5).

Hos kvinder er de to køn kromosomer identiske i længden og er symboliseret af XX. Hos mænd er parret krom kromosomer ulige i længden og er symboliseret af XY. Den længere er repræsenteret af X og den kortere ved Y. Under parring af hankønskromosomerne har begge homologe og ikke-homologe dele (figur 11-6).

Gener eller cistrons, som er dele af specifikt DNA-molekyle, er indeholdt i kromosomer i en lineær serie. De danner de funktionelle enheder af arvelige figurer. Plassen af et gen i kromosomet kaldes dets locus, som nævnes med henvisning til centromeren.

Generene ændrer ikke loci, undtagen i vekselvirkning af kromosomal morfologi eller ved rekombination på grund af krydsning i meiosis. Generne, der besidder identiske loci i et par homologe kromosomer, er kendt som allelomorfer eller alleler (se figur 11-5). Allelgenerne regulerer forskellige specifikke fysiske og biokemiske tegn, gennem dannelse af RNA og biosytese af proteiner.

Ved kromosompræparation fra mitotisk cellekultur (efter arrestation af celledeling ved metafase), er de homologe par af kromosomer ikke visualiseret. De homologe par matches kun under karyotyping fra de forstørrede mikrofotografier. I zygotene fase af profasen af første meiotiske opdeling findes de homologe kromosomer imidlertid i par, der etablerer punkt-til-punkt-forhold; dette fænomen er kendt som synapsis.

Sex Chromatin eller Barr kroppe:

Under interfase præsenterer den somatiske celle af normal hunde en heterochromatin-plano-konveks krop under nuklearmembranen. Dette er kendt som sex chromatin eller Barr krop. Det blev først opdaget af Barr og Bertram i 1949 i kerne af kvindenes nerveceller fra phrenic nerveceller. Ud af to X-kromosomer i normal kvind, er en af dem meget spolede og det andet medlem meget ubundet. Det højt spirede genetisk inaktive X-kromosom danner Barr-legemet, som er pudset under nuklearmembranen (figur 11-7).

Disse organer hjælper i vævets nukleare kønsbestemmelse. Barr-kroppe findes let i de celler, der har åbne kerneområder. Normalt studeres Barr-kroppe fra celler af buccal smear, eller ved at observere 'trommepind'-kroppe knyttet til kernerne af polymorf-nukleære leukocytter.

Antallet af Barr-kroppe i en celle er lig med det samlede antal X-kromosomer minus en. I en normal kvinde med to X-kromosomer er antallet af krop en. I triple X sydrome (XXX) øges tallet til to; i en kvinde med Turners syndrom, der kun har et X-kromosom (XO), er Barr krop fraværende. Hos mand med Klinefelters syndrom, der har XXY kromosomer (trisomi), er Barr krop til stede.

Tilstedeværelsen af Y-kromosom hos han er detekteret som intenst fluorescerende krop (F-krop) i kernen, når et buccalt smear er farvet med flurochromfarvestof og undersøgt under fluorescensmikroskop. Da denne teknik er dyr, og diabetet hurtigt forringes, er det normalt ikke ansat til at studere kønkromatinstatus.

Kemisk struktur af kromosomer:

Ved kemisk analyse er hvert kromosom fundet at indeholde DNA, lille mængde RNA, histon- og non-histon-proteiner og metalioner. DNA er den mest essentielle og stabile molekylær bestanddel af kromosomer.

Nylige undersøgelser har afsløret, at hvert eukaryotkromosom indeholder et enkelt kontinuerligt dobbeltstrenget DNA-molekyle. Det meste af DNA-molekylet findes i kromosomet som en stærkt viklet eller foldet struktur. DNA i aktiv tilstand af transkription er mest udvidet og bliver eukromatisk; inaktivt DNA-område forbliver højt spolet og bliver heterokromatisk. Graden af coiling af DNA varierer med hastigheden af proteinsyntese i den forskellige fase af cellecyklus.

To typer af permanente heterokromatiske regioner observeres i humane kromosomer;

(a) Fakultativ heterochromatin 'påvirker inaktivt X-kromosom hos normal kvindelig. I tidlig embryogenese af kvinder er begge X-kromosomer aktivt involveret i udviklingen af æggestokke; derefter bliver en af X-kromosomer permanent inaktiv og danner et heterochromatisk Barr-legeme.

(b) Konstitutiv heterochromatin observeres i de primære og sekundære indsnævringer af kromosomer. Gentagende sekvens af DNA baser, der er rig på guanin og cytosin, siges at være til stede i konstitutiv heterochromatin og i satellitkroppe. Gentagende DNA i nogle dele af kromosomer muliggør eventuelt koder for egentlige molekyler i form af ribosomale RNA'er, overførings-RNA'er og regulatoriske proteiner.

Histoner er basiske proteiner rige på arginin og lysin. Disse proteiner aggregeres som sfæriske partikler langs DNA-strengen, der vikles rundt om hver partikel og danner en kompleks krop kendt som nukleosom eller v-krop (figur 11-8). Hver nukleosom består af fire par histoner, som er arrangeret i to symmetriske grupper. Eksperimentelle beviser tyder på, at associationen af DNA med histon undertrykker genaktivitet.

Ikke-histon-proteiner er sure og danner mange enzymer, fx DNA-polymerase og RNA-polymerase. Nogle af ikke-histon-proteiner eliminerer histonerne fra nukleosom- og derepressegenaktiviteten.

Procedure for kromosomanalyse:

Til cytogenetisk undersøgelse af kromosomer udvælges celler, der vokser og opdeles hurtigt i kultur. Det mest anvendte væv er hud, knoglemarv og perifert blod.

Principperne for kromosompræparat fra perifert blod er som følger:

(a) ca. 1-2 ml af blodet trækkes tilbage fra en vene, hepariniseret og behandles med phyto-hæmagglutinin, ekstraheret fra rød nyrebønne.

Fytohemagglutinin (PHA) stimulerer lymfocytterne (især T-celler) til at proliferere ved mitose og muliggør selektivt agglutination og sedimentering af modne erythrocytter.

(b) Aliquot af plasmaet med suspenderede lymfocytter overføres nu til kulturflasker under steril tilstand indeholdende TC199 (Difco) som dyrkningsmedium. Inkubation i kulturflaske fortsætter i ca. 3 dage ved 37 ° C med tilsætning af streptomycin og penicillin som konserveringsmidler.

(c) Colchicin tilføjes nu til kulturen og holdes i ca. 2 timer. Colchicin arresterer celledeling ved metafase ved at forhindre dannelsen af mikrotubuli af achromatisk spindel. Ved metafase er kromatiderne forenet af centromerer maksimalt kontraheret.

(d) Celler opsamles ved centrifugering af indholdet af kulturflaske. Hypotonisk opløsning af natriumcitrat tilsættes til cellerne og inkuberes i ca. 20 minutter. Den hypotoniske opløsning gør det muligt for cellerne at svulme og sprede kromosomerne.

(e) Det hypotoniske medium kasseres ved centrifugering. Nu er fikseringsmidler af blanding af ethanol og eddikesyre tilsat til pelletet af celler og forsigtigt rystet for at danne en celle suspension.

(f) Små dråber cellesuspension placeres over den ene ende af kemisk rensede dias. Gliderne får lov til at tørre ved stuetemperatur.

(g) Farvning - For konventionel undersøgelse af kromosomalt mønster anvendes Giemsa-plet i vid udstrækning med gode resultater (figur 11-9).

Præcis identifikation af individuelle kromosomer gøres nu mulig ved at bemærke mønster af bånd på kromosomer efter påføring af en hvilken som helst af de fire forskellige farvningsteknikker:

(i) Q-banding:

Når faste metafasekromosomer farves med quinacrinhydrochlorid eller quinacrine sennep, forekommer visse kromosombånd som fluorescerende regioner under fluorescerende mikroskopi. Disse Q-banding mønstre (fluorescerende) er unikke for hvert kromosom. Formentlig er regionerne af Q-bånd mere rige på adenin (A) og tymin (T) baser af DNA end mellembåndsområderne. Et særligt stort Q-band er tydeligt i den distale del af Y-kromosomets lange arm, selv under interphase.

(ii) G-banding:

De faste kromosomer udsættes for mild behandling med proteolytiske enzymer (trypsin) inden farvning. Enzymerne er i stand til at denaturere proteinet i kromosomerne. Når farvet med Giemsa efter en sådan behandling, kan et mønster af mørke farvende G-bånd ses på kromosomerne under et lysmikroskop.

G-banding og Q-banding regioner af kromosomer svarer tæt. Comings (1974) har antydet, at proteiner, der forbliver efter denaturering, måske forhindrer farvematerialet i at komme ind i visse områder af DNA. Det er muligt, at mindre protein kan associeres med AT-rige DNA; Dette forklarer konvergensen mellem G og Q-bånd.

G-båndene og Q-båndregionerne er rige AT-basepar; de svarer til heterochromatinregionerne af kromosomer, hvor DNA-replikation finder sted lidt senere. Interbandregionerne er rige på GC-basepar.

(iii) R-binding:

Dette er den modsatte af G-binding, hvor interbandområder er påvist ved Giemsa-plet efter opvarmning til 87 ° C. R-bindingen er komplementær til G-binding.

iv) C-banding:

Efter hård behandling af faste kromosomer med alkali, syre eller salt afslører Giemsa-pletten en farvet region, С-bandet, tæt på centromeren. C-båndet er imidlertid ikke tydeligt i Y-kromosom.

Kromosombånding hjælper med at lokalisere visse abnormiteter af kromosomstruktur, såsom sletning og translokation af specifikke kromosomområder.

karyotype:

Det er en proces at arrangere kromosomerne i rækkefølge. Forstørret fotomikrografi af et kromosomspredning er taget fra det farvede lysbillede. Individuelle kromosomer skæres ud fra billedet, matchet med homologe par, og arrangeres i en sekvens, hvor de længste kromosomer placeres i begyndelsen og den korteste i slutningen.

Individuelle kromosomer identificeres efter deres længde, positionen af centromere, længdeforholdet mellem deres arme og tilstedeværelsen af satellitlegemer på deres våben. (Fig. 11-10) Båndmønster tilføjer videre til identifikationen af individuelle kromosomer. (Figur 11-11).

Klassificering af menneskelige kromosomer:

Ifølge 'Denver System' i klassifikation (1960) er menneskelige kromosomer inklusiv sekschromosomer indrettet i syv grupper fra A til G, i overensstemmelse med faldende længde.

(1) Gruppe A:

Det omfatter par med 1, 2, 3 kromosomer. Hver af dem er lang og metacentrisk. Imidlertid er kromosom 2 placeret i gruppe A det længste sub-metacentriske kromosom.

(2) Gruppe В:

Den består af par 4 og 5 kromosomer, som er ret lange med sub-metacentriske centromerer.

(3) Gruppe С:

Det er en stor gruppe og omfatter par med 6 til 12 kromosomer; X-kromosomer tilhører også denne gruppe. De fleste af dem er af mellemstørrelse og sub-metacentrisk. Båndmønstre hjælper med identifikation af individuelle kromosomer.

(4) Gruppe D:

13 til 15 kromosompar tilhører denne gruppe. Alle er mellemstore og akrocentriske. Et satellitlegeme er fastgjort til den frie ende af den korte arm af hvert kromosom.

(5) Gruppe E:

Det indeholder kromosom tal 16 til 18. De er temmelig korte sub-metacentriske kromosomer.

(6) Gruppe F:

19 og 20 kromosomer tilhører parvis denne gruppe. Hver af dem er kort og metacentrisk.

(7) Gruppe G:

Den indeholder 21 og 22 par kromosomer; Y-kromosom tilhører denne gruppe. Hver af dem er meget kort og acrocentrisk, 21 og 22 kromosomer præsenterer satellitlegemer på deres korte arme. De yderste ender af Y-kromosoms lange arme frembyder fluorescerende legemer efter farvning med et flurokromfarvestof.

Observationspunkter:

(a) 1 til 3 kromosomer fra gruppe A og 19, 20 kromosomer i gruppe F er metacentriske.

(b) 13 til 15 kromosomer fra gruppe D og 21, 22 og Y-kromosomer fra gruppe G er acrocentriske. Fem kromosompar bestående af 13, 14, 15, 21, 22 har satellitlegemer; dermed kaldt sat-ch.ro- mosomes. Sæt-kromosomer er bekymrede for orgainsation af nukleolerne.

Gene lokalisering på kromosomer:

Gen lokalisering på særlige humane kromosomer kan, selv om det er vanskeligt at bestemme, vurderes ved stamtavleanalyse ved at studere patienter med en kromosom deletion og ved at undersøge segregering af "markørgener" i familier med en særlig arvelig lidelse. Markørgener er hyppige i befolkningen generelt. De autosomale markøregenskaber indbefatter blodgrupperne og visse serumproteiner.

De X-linkede markøregenskaber indbefatter farveblindhed, Xg-blodgruppen og i nogle tilfælde glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel. Stamtavle studier har vist tæt sammenhæng mellem gen loci af ABO blodgruppe og negle-patella syndrom og mellem Duffy blodgruppen og en form for medfødt katarakt.

Genmapping på individuelle kromosomer forbedres yderligere ved anvendelse af restriktionsenzymer (endonuclease), som syntetiseres af mange bakterier. Restriktionsenzymer opdeler DNA'et i fragmenter af variabel længde ved at skære mellem den specifikke sekvens af baser, hvis steder er forskellige for forskellige enzymer. En sådan restriktionsfragmentlængdepolymorfisme (RFLP) virker som DNA-fingerprint og detekteres ved at vedtage Rekombinant DNA-teknologi.

Analyse af DNA struktur ved RFLP gør det muligt at bestemme, hvilken forælder der er kilden til et defekt kromosom. Dette hjælper med genetisk rådgivning, efterforskning af forbrydelser og bestemmelse af fædre. Ca. 50.000-100.000 gener anslås at være til stede i det totale humane genom med 3 milliarder basepar. Fra begyndelsen af 1993 er over 2500 loci blevet tildelt bestemte positioner på det menneskelige genetiske kort.

Abnormiteter på omkring 450 af disse gener har været forbundet med menneskelige sygdomme. Nogle af de vigtige genplaceringer på autosomer er placeret her.

kromosom:

1 - Dufy blodgruppe, Rh faktor, histonproteiner, medfødt catract, retinitis pigmentosa.

2 - Rødcellesyrephosphatase. Kappa lette kæde af immunoglobulin.

5 - Hexosaminidase-B

6 - Major histokompatibilitetskompleks (HLA), spino-cerebeller ataxi, adrenogenital syndrom.

7 - Kollagenstrukturgener.

9 - ABO blodgruppe, negle-patella syndrom.

14 - Tung kæde af immunglobulin

15 - Hexosaminidase-A 17-Thymidin Kinase

19- Polio- og ekkovirusfølsomhed

20 - adenosindeaminase

21 - Downs syndrom-gen; et gen for Alzheimers sygdom;

22 - gener til lambda-lette kæde af immunoglobulin

X-kromosomet synes at indeholde lokaliteterne for glucose-6-phosphat dehydrogenase, hæmofili A, farvesyn og Becker muskeldystrofi på den lange arm, og Xg blodgruppen, ichthyosis vulgaris, okular albinisme og X-link mentale retardation loci på kort arm.

Y-kromosomet indeholder hanbestemmende "SRY" -gener, en komponent af TDF (testis-bestemmelsesfaktor). Tilstedeværelse af et enkelt Y-kromosom inducerer udvikling af testikler; føtale testikler frigør testosteron og mullerisk regressionsfaktor, som ved lokal handling tillader differentiering af de mesonephriske tubuli og kanaler til at udvikle sig til testesystemet og samtidig medvirke til regression af de paramesonephriske kanaler (mullerian system). Således inducerer Y-kromosom ved hjælp af begivenheder udviklingen af mandlige gonader, kønkanalerne og de eksterne genitalier, som udtrykker den mandlige fænotype.

Men i "testikel feminisation" syndrom med XY kromosomer synes individet at være perfekt kvinde med bryster og kvindelige eksterne genitalier, men med intra-abdominale testikler. På grund af genetisk defekt af Y-kromosom bliver muller-systemet ikke reaktivt på virkningerne af hanlige hormoner frigivet af føtale testikler.

En normal mand præsenterer XY kromosomernes forfatning; men når et individ besidder mere end en X-kromosomer med enkelt Y-kromosom (47, XXY; 48 XXXY), er individet fænotypisk mandligt med dysgenese af seminiferøse tubuli (Klinefelters syndrom). Derfor præsenterer y-kromosom potente mandlige bestemmelsesgener, uanset antallet af X-kromosomer. Men tilstedeværelsen af ekstra X-kromosomer i Klinefelters syndrom giver reduceret frugtbarhed og gør individet noget mentalt retarderet.

Foruden mandlige bestemmende gener indeholder Y-kromosom gener til håret pinna og HY (histokompatibilitets) antigen. Y-kromosomens længde varierer fra person til person og følger Mendelismens princip. På grund af tilstedeværelsen af HY-antigen afvises hanplanter af og til af kvinder af samme stamme.

En normal kvinde besidder XX-kromosom-forfatning. I tidlig embryogenese er begge X-kromosomer genetisk aktive og fremkalder udviklingen af æggestokke. Derefter bliver et X-kromosom heterokromatisk og genetisk inert og fortsætter som sexchromatin eller Barr-krop (fakultativ heterochromatin). Foster æggestokke udskiller ikke noget hormon. Derfor er der i mangel af testikler (med eller uden æggestokke) ulovlig system (mesonephric) regressioner og Mullerian system (paramesonephric) differentierer til kvindelige kønsorganer og kvindelige eksterne kønsorganer.

I sjældne tilfælde forekommer en person med XX kromosom-forfatning mandlig i fænotype; dette antyder tilstedeværelsen af testisbestemmende gener i en af de to X-kromosomer, der er af Y-oprindelse. Denne sjældne arv er mulig i en person på grund af krydsning i gametogenese på faderlig side. Det er nysgerrigt observeret, at personer med 45, XO kromosom-forfatning kan forblive i live, men 45, YO-kombination er ikke-levedygtig.

Strukturel ændring af kromosomer (figur 11-12):

Sletning:

Det betyder tab af et segment af kromosom, som kan være terminal eller interstitiel. Interstitalt sletning som følge af to pauser er efterfulgt af en union af de brudte ender. I 'cri du chat' syndrom slettes den terminale del af den korte arm af kromosom 5.

Translokation:

Udveksling af segmenter mellem ikke-homologe kromosomer er kendt som translokation. Translokationsprocessen kræver pauser af begge ikke-homologe kromosomer, efterfulgt af reparation, der fører til et unormalt arrangement. En translokation kan ikke altid producere unormal fænotype, men det kan føre til dannelse af ubalancerede gameter og medfører stor risiko for unormal afkom.

Gensidig translokation mellem to par ikke-homologe kromosomer kan være heterozygotisk, når kun en af kromosomerne i et par er involveret eller homozygot, når begge medlemmer af et kromosompar har udvekslet segmenter med hinanden. Sommetider indebærer translokation tre pauser, og en brudt del af et kromosom indsættes i et ikke-homologt kromosom, mens andre ikke-homologe kromosomer præsenterer interstitiel deletion.

Robertsonian translokation eller centrisk fusion er en særlig type translokation, hvor pauserne forekommer ved centromererne af de to kromosomer, og hele kromosomarmene udveksles. I en mand involverer det normalt to acrocentriske kromosomer, fx mellem grupper D og G, 21/22 eller 21/21. I D / G er translokation lang arm af G-kromosom fusioneret med lang arm af D-kromosom, og fragmentet dannet ved fusion af de korte arme af de to kromosomer er tabt.

Mor til et translokeret Downs syndrom er sædvanligvis en bærer af D / G-translokation med kun 45 kromosomer. Hun producerer fire typer gameter-en med normal D-kromosom, et med normal G-kromosom, et med translokeret D / G-kromosom som bærermor og en med D / G-kromosom og et normalt G-kromosom.

Afkomene afledt af den sidste række gamet vil have 46 kromosomer, men vil være trisomiske for kromosom 21 med manifestation af Downs syndrom. Derfor vil en transportmor med D / G-translokation have risiko for at få et barn med Downs syndrom. Når en mor bærer en translokation, der involverer begge kromosomer 21, vil alle sine børn have Downs syndrom.

inversion:

En del af et kromosom løsnes og forener senere med det samme kromosom i omvendt position. Generne går ikke tabt, men placeres i ændrede loci.

Iso-kromosomet:

Centromeren af et kromosom på grund af unormal anafase (mitose eller meiosis) splitter tværgående i stedet for langsgående splittelse. Dette kulminerer i dannelsen af to kromosomer af ulige længder, der hver især præsenterer metacentriske kromosomer med duplikering af gener. De resulterende kromosomer afledt af tværgående opdeling af centromeren er kendt som isokromosomer.

Duplikering:

Det er en proces med tilsætning af en del af kromosomet fra et andet homologt kromosom med duplikering af gener. Duplikationseffekter af gener på grund af isosplitting af en X-kromosomer ses nogle gange i Turners syndrom.

Ring kromosom:

Ringkromosom observeres, når et kromosom slettes i begge ender, og de klæbende 'ender er klæbet til hinanden i form af en ring. Ringkromosoms manifestation afhænger af deletionen af specifikke gener.

Symboler anvendt i Cytogenetic:

p-kort arm af kromosom

q-lang arm af kromosom

t-Translokation; inv-Inversion

i-Iso-kromosom;

r-ring kromosom

+ eller -Sign: Når den placeres før et passende symbol, betyder det tilføjelse eller manglende hele kromosomet. For eksempel kan trisom 21 Downs syndrom være repræsenteret som 47, XY + 21.

Når + eller - singner er placeret efter et symbol, indikerer disse stigning eller nedsættelse af længden af kromosomet. For eksempel er cri du chat syndrom, der påvirker et mandligt barn med deletion af kort arm af kromosom 5, repræsenteret som 46, XY, 5p-

I philadelphia eller Ph 'kromosom forekommer gensidig translokation mellem lang arm af kromosom 9 bånd 34 og lang arm af kromosom 22 bånd 11. Derfor er karyotypen af denne sygdom-t (9; 22) (q34; ql1).

Notationen er yderligere raffineret til angivne bestemte bands på et hvilket som helst specifikt kromosom.

Diagonal linje på tværs af kromosomerne eller deres tal indikerer mosaik, f.eks. XY / XX; XO / XX; XY / XXX; 45/46/47.

Gener:

Gen er enheder af arvelighed og er sammensat af en del af specifikke DNA molekyler. Som tidligere nævnt er gener arrangeret i lineære serier inden for kromosomerne med præcis sekvens og antal DNA-baser, forskellige for forskellige gener og med en defineret begyndelse og en defineret terminering. Da en enkelt kromosomer indeholder en dobbelt helix DNA-molekyle i en tæt spolt form, bæres adskillige gener eller cistrons af et enkelt DNA-molekyle.

Positionen af et gen i kromosomet kaldes locus, som måles med reference til centromeren. Normalt ændrer generne ikke loci, undtagen i rekombination under krydsning over eller ved ændring af kromosomal morfologi.

Generne, der besidder identiske loci i et par homologe kromosomer kaldes allelomorferne eller allellerne. Almindeligvis regulerer allellegener forskellige fysiske og biokemiske karakterer hos et individ. Set fra molekylært niveau regulerer et par allelgener syntese af en polypeptidkæde.

Når allelegener regulerer en bestemt karakter eller egenskab, siger højde, arbejder i samme retning (både lange eller begge korte), kaldes de homozygote; Når man arbejder i modsat retning (en høj og den anden kort) er allelene heterozygote. De fleste arvelige træk er polygener og produceres af den komplekse interaktion mellem mange gener og påvirket af miljøet. Nogle gange kan et par alleliske gener påvirke mere end et tegn; dette er kendt som pleiotropi.

Kemisk struktur af DNA (fig. 11-13):

Det er blevet oprettet i 1953 af Wilkins, Watson og Crick on X-ray diffraction, at DNA-molekylet er sammensat af to tråde af polynukleotider arrangeret i en dobbelt helix. Hver streng består af en rygrad af altenat pentosukker (D-2-deoxyribose) og phosphatmolekylet, og de to tråde holdes sammen af hydrogenbindinger mellem de kvælstofbaserede baser, som er fastgjort til sukkerne som sidegruppe og peger mod midten af helixen.

Baserne er af to slags, purin og pyrimidin. En purin i en streng parrer altid med en pyrimidin i den anden streng. Purinbaser indbefatter adenin (A) og guanin (G); pyrimidinbaser indbefatter thymin (T) og cytosin (C). Baseparering er specifik under normal tilstand (når i ketoform) -adeninpar med thymin, der har to hydrogenbindinger og er repræsenteret ved A = T; guaninpar med cytosin af tre hydrogenbindinger og repræsenteret af G = C.

Dette viser, at adskillelse af de to tråde ved A = T-niveauet under DNA-beskadigelse er hurtigere end G = C-niveauet. Men når baserne er i enol form, kan adenin parre med cytosin og guanin med thymin. Dette er grundlaget for mutation af gener.

De to tråde af DNA molekyl er komplementære til hinanden. Hvis basesekvensen af en streng er kendt, kan basissammensætningen af den anden streng formuleres. Sekvens af baser og antal nukleotider af DNA er specifikke og er forskellige i forskellige gener. Således findes der utallige former for DNA i generne og opbevarer forskellig genetisk information.

Funktioner af DNA-molekyle:

DNA molekyler har følgende potentialer:

(1) Selvreplikation

(2) Biosyntese af RNA og proteiner

(3) Rekombination

(4) mutation.

Selvreplikation (figur 11-14):

Under atomkernen adskilles de to tråde af DNA-molekyle, og hver streng virker som en skabelon og organiserer dannelsen af en ny komplementær streng fra en pool af nucleotider som et resultat af specifik baseparring. På denne måde transmitteres de genetiske informationer uændret til hver dattercelle, når cellerne opdeles. Begge tråde deltager i processen med DNA replikation, som tager plads i S-fase (syntese) af cellecyklus. Replikation involverer adskillige enzymer, såsom DNA-polymerase, DNA-ligase og specifik endonuklease.

Biosyntese af RNA og proteiner:

DNA-molekyle virker også som en skabelon til syntesen af RNA, og sidstnævnte overfører den genetiske besked og afgiver syntesen af specifik polypeptidkæde af proteiner ved lineær binding af aminosyrer. Derfor omfatter den centrale dogma af molekylær genetik DNA → RNA ved en transskriptionsproces og RNA → proteiner ved translation.

RNA (ribose nukleinsyre) adskiller sig fra DNA i det væsentlige på tre måder: den har sædvanligvis en enkeltstrenget polynukleotidkæde; pentosukker er D-ribose; ud af fire organiske baser tre ligner DNA (adenin, guanin, cytosin), og den fjerde er uracyl i stedet for thyamin. Derfor under transkription fra DNA til RNA-adeninpar med uracyl (A = U). RNA findes i tre former for messenger RNA (mRNA), ribosomalt RNA (rRNA) og overførings-RNA (tRNA). Polygen DNA molekyle virker som en skabelon for alle tre sorter af RNA. I modsætning til DNA-replikation virker kun et af de to tråde af DNA-molekyle som en skabelon for RNA.

Polynukleotidkæde af mRNA dannes inden for kernen ved siden af en hvilken som helst streng af DNA-molekyle ved hjælp af RNA-polymerase. Under syntese af RNA adskilles de to tråde af DNA (figur 11-15). Strandvalg af DNA til RNA-syntese finder sted ved hjælp af RNA-polymerase I til rRNA, polymerase II for mRNA og polymerase III for tRNA. Messenger-RNA, der dannes således, frembringer genetisk besked med komplementær basesekvens, og bevæger sig ind i cytoplasma gennem kerneporerne.

Et antal cytoplasmatiske ribosomer (indeholdende ribosomalt RNA og proteiner) er bundet til polynukleotidkæden af mRNA. Ribosomerne er de steder, hvor polypeptidkæder af proteiner dannes ved lineær binding af forskellige aminosyrer.

Aminosyresekvensen og antallet er specifikke for forskellige proteiner; disse bestemmes ved præcis aflæsning af basesekvensen af mRNA i 5'-ende til 3'-enderetning. Tyve (20) aminosyrer er involveret i biosyntese af proteiner. Før dannelsen af peptidbindingen aktiveres aminosyrerne og fastgøres til den ene ende af specifikt transfer RNA-molekyle (tRNA). Basis-sekvensen af tRNA, der bærer aktiverede aminosyrer, identificerer komplementær basesekvens af mRNA og er bundet til sidstnævnte ved hydrogenbindinger, indtil der dannes en polypeptidkæde af protein.

Derfor er mRNA, rRNA, tRNA og et antal enzymer aktivt involveret i forskellige trin af biosyntese af protein. The complicated process of biosynthesis from the polynucleotide chain of mRNA to the polypeptide chain of protein is known as translation (Fig. 11-16). The polynucleotide chain of mRNA may be monocistronic or polycistronic.

Genetic Codes:

Since bases of DNA or RNA and amino acids of proteins are arranged in linear sequence, there must be some co-relation between nitrogenous bases and amino acids. DNA or RNA presents four (4) bases, and primary structure of proteins is composed of twenty (20) amino acids. After laborious experiments Nirenberg and Matthaei in 1961 established that a sequence of three (3) bases of mRNA (and therefore of complementary DNA) codes for one amino acid.

Since three consecutive bases are specific for one amino acid, the possible number of combinations of four bases taken three at a time would be 4 ³ or 64. Such triplet of nucleotide based is called a codon. Finally, all 64 codons are discovered specifying different amino acid. However, three codons such as UAG, UGA, and UAA do not code for any amino acid; hence these three are called nonsense or terminal codons and signal the termination of polypeptide chain.

Tre unpaired baser knyttet til en sløjfe af tRNA er kendt
som anti-kodoner, der passer til de komplementære kodoner af mRNA. Mens kodoner læses fra 5'-ende til 3'-enderetning, læses antikodoner fra 3 'til 5'-retningen; Som tidligere nævnt bærer tRNA aktiveret aminosyre i den ene ende af kæden.

Den genetiske kode på mRNA og de aminosyrer, som de koder for.

Codon adlyder nogle principper:

(a) Codoner er ikke overlappende og følger en streng sekvens langs polynukleotidstrengen af mRNA.

(b) De er universelle og gælder for alle organismer.

c) Degenerative kodoner - Når to eller flere kodoner står for den samme aminosyre, siges de at være i degenerativ form. GUU, GUC, GUA, GUG kode for Valine; UUU, UUC-kode for phenylalanin; UUA og UUG står for leucin. I de fleste tilfælde forbliver de to første baser upåvirket, og ændring af tredje base frembringer degenerering.

(d) Tvetydig eller misvisende kodon angiver forskellige aminosyrer. Under normal tilstand står UUU for phenylalanin, men i nærvær af streptomycin kan den kode for leucin eller isoleucin.

(e) Initiering eller start af codon-AUG koder for methionin og virker som et startsignal i syntesen af polypeptidkæden. Sekvensen af aminosyrer i polypeptidkæden er kendt som den primære struktur af protein.

Den frie aminogruppe i den ene ende af kæden er kendt som den N-terminale ende, og den frie carboxylgruppe ved den anden ende af kæden hedder den ß-terminale ende. Hver aminosyre i kæden kaldes en rest. Den N-terminale rest betragtes som det første tal og den C-terminale rest som det sidste nummer af aminosyresekvensen.

Methionin i initieringskomplekset formyleres af specifikke enzymer, således at peptidbindingen ikke finder sted ved den N-terminale ende. To kodoner, AUG og UGG står kun for en enkelt aminosyre; AUG for methionin og UGG for tryptophan.

(f) Terminal eller ikke-sans codon. Tre kodoner som UAG, UGA og UAA kode ikke for nogen aminosyrer. Terminalkodonerne betegner termineringen af polypeptidkæden.

Nuværende begrebet genorganisation:

1. Som tidligere nævnt er et gen en del af specifikt DNA-molekyle, der regulerer syntesen af en polypeptidkæde. Et typisk gen er sammensat af en streng af DNA, som indbefatter en transkriptionsenhed og en promotorregion.

Transkriptionsenheden består af adskillige segmenter af exoner, der dikterer dannelsen af proteiner, adskilt af segmenter af introner, der ikke oversættes til proteiner. Et præ-mRNA dannes fra DNA'et, og derefter fjernes intronerne i kernen ved en fremgangsmåde med post-transkriptionel splejsning, således at det endelige mRNA, som kommer ind i cytoplasmaen, kun består af exoner.

Promotorregionen ligger på 5'-enden af genets transkriptionsenhed. Den indeholder forskellige DNA-segmenter, som går forud for transkriptionsenheden fra 3'-ende til 5'-ende side i form af Specifikator-, Quantifier- og Regulatorsegmenter. Basisekvensen for det specificerede segment indbefatter TATA (populært kaldet TATA Box), som sikrer, at transkriptionen starter et korrekt punkt. Z-DNA er et segment af promotorregionen, der kan bestemme vævsspecifik ekspression.

2. Post-translationel modifikation. Efter at polypeptidkæden er translateret via mRNA, rRNA og tRNA, modificeres det endelige proteinprodukt ved en kombination af reaktioner, der indbefatter hydroxylering, carboxylering, glycosylering eller phosphorylering af aminosyrerester. Et større polypeptid omdannes til en mindre form ved spaltning af peptidbindinger; derefter foldes proteinet ind i dets komplekse konfiguration.

En typisk eukaryot celle syntetiserer ca. 10.000 forskellige proteiner i løbet af dets levetid. Proteiner syntetiseret af generne kan være et af tre typer-enzymer, strukturelle proteiner og regulatoriske proteiner.

3. De cytogenetiske analyser i hydatidiform mol, en tumor eller trofoblastisk, tyder på, at det unormale æg taber sin egen kerne og befrugtes af to sædceller. Således indeholder zygotet to mandlige pronuclei, der besidder mellem dem mindst et X-kromosom. I fuldstændig molær graviditet udvikler trofoblastiske membraner, men der forekommer ikke embryoner. Genomisk imprinting antyder, at moderkromosomer regulerer embryoblastudvikling, og faderkromosomer regulerer trofoblastisk udvikling.

rekombination:

Under overgangen til meiosis er der udveksling af genetisk materiale mellem homologe kromosomer. Dette fører til rekombination eller shuffling af gener. En af de to begivenheder kan ses i krydsning. De to forskellige gener, som oprindeligt var placeret på samme kromosom af et bestemt kromosompar, kunne separeres fra hinanden og derefter fordeles til begge homolgøse kromosomer; eller et af de to gener, der oprindeligt er placeret i hvert homologt kromosom, kan bringes sammen på samme kromosom.

Når to forskellige gener er placeret på samme kromosompar, siges de at være forbundet. Krydsning er mere sandsynligt at forekomme mellem generne på et bestemt kromosom, der er langt fra hinanden end de gener, som er tæt sammen. Man kan bedømme slægtningernes afstande mellem gener på et hvilket som helst kromosom ved at bestemme den hyppighed med hvilken krydsning finder sted mellem disse gener. Genetisk afstand mellem to loci på et bestemt kromosom udtrykkes i centimorgan (cM). To loci er 1 cm fra hinanden, hvis der er en 1% sandsynlighed for at krydse mellem dem i meiose. På en gennemsnitlig 30 til 35 krydsning pr. Celle anslås at forekomme under meiosi hos mænd og måske dobbelt så mange under meioser hos kvinder.

Ved at bestemme hyppigheden af rekombination på grund af krydsning blandt afkom, er det muligt at ramme et bindekort til mennesker med gruppering af gener på særlige kromosomer. (Vide supra, ved gen lokalisering på kromosomer)

Rekombination af DNA-fragmenter kan studeres eksperimentelt ved at tillade fusion af celler fra to forskellige arter og derefter placere i kultur. De smeltede cellehybrider indeholder kromosomal sammensætning fra begge arter og udveksler segmenter af DNA, da de regenererer og opdeler. Alle disse regenereringsprocesser involverer tilfældig udveksling af DNA-sekvenser, og til sidst ændres proteinsyntese signifikant fra de forsmeltede stamceller.

I 1972, Jackson et al. beskrev de biokemiske metoder til at skære DNA-molekyler fra to forskellige organismer under anvendelse af restriktionsenzymer og rekombinere fragmenterne for at fremstille biologisk funktionelle hybrid-DNA-molekyler.

Derefter indsatte forskere succesfuldt generne for begge kæder af insulin til en del stamme af Escherichia Coli, og efter isolering og oprensning blev A- og В-kæderne forbundet med disulfidbindinger til fremstilling af humant insulin. Med opdagelsen af 'Rekombinant DNA' teknologi produceres en række væsentlige stoffer som humaninsulin, interferon, humant væksthormon, calcitonin og mange andre kommercielt.

mutation:

En ændring af et basispar af DNA-molekylet er kendt som genmutationen (punktmutation). Eftersom gener er ansvarlige for syntesen af protein gennem transkription fra DNA til RNA og translation fra RNA til protein, kan mutationen have følgende forskellige virkninger på det tilsvarende protein:

(a) Det ændrede tripletkodon kan kode for den samme aminosyre uden nogen ændring af det resulterende protein. Ca. 20 til 25% af alle mulige enkeltbaseændringer tilhører denne type.

(b) I ca. 70 til 75% tilfælde kan en enkelt base mutation kode for en anden aminosyre og resultere i syntesen af et ændret protein, der frembringer reduceret eller fuldstændigt tab af biologisk aktivitet.

(c) I ca. 2 til 4% tilfælde af enkeltbase-mutation kan triplet signalere terminering af en peptidkæde, som ikke er i stand til at bevare normal biologisk aktivitet.

(d) I sjældne tilfælde kan mere end en enkelt base i DNA-sekvensen være involveret i en genmutation. Som et resultat kan niveauet af et bestemt enzym reduceres, fordi det ikke syntetiseres eller syntetiseres med reduceret aktivitet. Sommetider kan en genmutation føre til øget syntese af enzymer med øget aktivitet.

(e) I nogle tilfælde af genetiske lidelser kan et specifikt protein syntetiseres, men proteinet forbliver funktionelt inaktivt. Dette sker i de fleste tilfælde af hæmofili.

Normalt baseparering i replikation eller transkription finder sted i ketoform, hvor kombinationerne er A = T (i DNA), A = U (i RNA), G = C. Men i en genmutation forekommer baseparering i enolfrom, hvor kombinationer er A = C, G = T (i DNA), G = U (i RNA). En sådan usædvanlig parring er kendt som tautomerisering.

Mutation kan være spontan eller induceret af forskellige kemiske eller fysiske stoffer, f.eks. Mosterdgas, stråling fra røntgenstråler, gammastråler fra radium og andre radioaktive atomer. Mutantgener kan arves eller forekomme tilfældigt. Et af de typiske eksempler på en genmutation observeres i seglcelleanæmi, hvor beta-kæden af voksen hæmoglobin indeholdende 146 aminosyrer besidder Valine, i stedet for glutaminsyre, i 6. stilling.

RNA-rettet DNA-syntese:

Det er blevet foreslået af Temin i 1972 fra undersøgelsen af RNA-vira, at strømmen af genetisk information lejlighedsvis forekommer i omvendt retning fra RNA til DNA ved hjælp af revers transkriptase. Sådanne virus er kendt som retrovirus, som, når de indføres i værtsdyrcellen, indarbejder med den specifikke region af streng af nukleær DNA ved en rekombinationsproces.

Dette danner grundlaget for undersøgelsen af onkogener. Visse regioner af DNA i normale celler tjener som skabeloner til syntesen af RNA, og sidstnævnte virker igen som skabelon til syntese af DNA, som efterfølgende inkorporeres med det nukleare DNA. Den resulterende amplifikation af bestemte områder af DNA hjælper i embryonal differentiering og muligvis i cancerpathogenese.

Typer af gener:

1. Dominant gen udtrykker dets fysiske eller biokemiske egenskaber, når de alleliske gener enten er homozygote eller heterozygote for egenskaben. Dette følger menneskelige arvsmønstre og kan observeres fra stamtavleoversigten over familien. Tallhed er forårsaget af dominerende gen. Den genetiske konstitution af et højt individ kan være T: T eller T: t (T for højhed, t for korthed). De fleste af de dominerende egenskaber udtrykkes i heterozygote tilstand (figur 11-17).

Genetiske lidelser forårsaget af mutation af autosomale dominerende gener har følgende egenskaber:

(a) Egenskaben videreføres fra generation til generation. Den har en lodret transmission. Hver berørt person har normalt en berørt forælder. Sommetider kan uorden pludselig forekomme i en generation. Dette kan skyldes en frisk mutation; eller hvis forældrene med unormal gen døde i det tidlige liv, før sygdommen kunne manifestere, kan forældrenes kærlighedens historie mangle. Dette er så i Huntingtons chorea, hvor sygdommen udtrykkes i midten af voksenlivet.

(b) Når en af forældrene er berørt, er risikoen for at få et berørt barn 50%.

(c) Da egenskaben er autosomal, kan begge køn lige påvirkes. Nogle autosomale gener udtrykkes fortrinsvis i ét køn. Disse kaldes kønsbegrænsede gener. Gigt og præ-senil skaldethed påvirker hovedsageligt mændene.

(d) Hvis den berørte person gifter sig med en normal person, vil halvdelen af deres børn blive påvirket.

(e) Graden af udtryk for unormalt træk kan variere i forskellige medlemmer af samme familie. For eksempel viser en del i polydacty et lille vratlignende vedhæng på håndens side, mens et andet medlem udviser en komplet ekstra finger. Nogle gange kan et gen, når det ikke er penetreret, måske ikke udtrykke det overhovedet. Hvis et barn og en bedsteforælder har den samme sygdom, og mellemgenerationen ikke viser nogen manifestation, er tilstanden sagt at have sprunget over en generation.

(f) Familiens upåvirkede mødre overfører ikke egenskaben yderligere.

2. Kombinante dominerende gener:

Når begge allelene er dominerende, men af to forskellige typer, kan begge træk have samtidig udtryk. I ABO-blodgrupper er A-gen og В-genet dominerende; når de optager identiske loci i homolog-kromosomer, udtrykkes AB blodgruppen (figur 11-18).

3. Resessive gener:

Udtrykker egenskaben kun i homozygot tilstand, dvs. når begge alleler er recessive for det træk (figur 11-19). Derfor følger den genetiske grundlov af et kort individ, efter de mendeliske principper, t: t (t for shortness).

Sygdomme forårsaget af mutation af autosomale recessive gener frembyder følgende egenskaber:

(a) Sygdommen overføres af et par, begge er bærere af et unormalt gen, men er selv sunde, fordi den anden allel er normal.

(b) Transmissionsmønsteret fremstår som vandret i stamtavleanalyse, fordi ofte søskende er ramt, mens forældrene er normale.

c) Risikoen for at få et berørt barn (med dobbeltdosis af det unormale gen) til et bæreparret er 25%. Derfor vil de fleste luftfartsselskaber, hvis de rådes korrekt, ikke risikere at have en anden berørt baby, medmindre prænatale diagnostiske faciliteter er tilgængelige for egenskaben.

(d) De fleste af de metaboliske abnormiteter er arvet som autosomale recessive træk. Det heterosygotiske status af et bærerpar (der har et berørt barn) kan detekteres biokemisk i flere indfødte metaboliske fejl. Enzymmængderne i heterozygoterne er ca. 50% mindre end kontrollen.

(e) Da betingelsen er autosomal, vil begge køn sandsynligvis blive påvirket ligeligt.

(f) Forældrene til personer, der er ramt af autosomale recessive træk, er ofte relaterede, da ægteskaber mellem nære blodfamilier (kusinefamilier) er mere tilbøjelige til at bære de samme gener fra en fælles forfader. Den sjældnere en recessiv sygdom, der er større, er hyppigheden af konsanguinitet blandt de berørte individs forældre.

(g) Hvis to personer homozygote til en recessiv tilstand skulle gifte sig og have børn, ville alle deres børn blive påvirket. Men det er ikke tilfældet i alle tilfælde. I en familie var begge forældre albinos (recessiv lidelse), men deres børn var normale; omhyggelig undersøgelse af faderen viste, at han havde en anden type albinisme fra sin kone.

4. Carrier Gene:

Heterozygot recessivt gen virker som en bærer, der kan udtrykkes i efterfølgende generationer. Når begge forældre er heterozygote høje (T: t), kan muligheden for afkomens højde være sådan, at ud af fire børn tre er høje og en kort i forholdet 3: 1. Et højt barn er homozygot, og de to andre er heterozygote.

5. Sex-forbundet gener:

Generne placeret på X-kromosomet eller Y-kromosomet er kendt som de kønsbundne gener. Mutation af X-linkede gener er mere almindelig og udtrykkes mest som recessive træk.

Х-linkede recessive træk (figur 11-20):

Hæmofili, partiel farveblindhed, glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel, Duchenne's muskeldystrofi er eksempler på X-linkede mutant recessive gener. Disse træk udviser følgende egenskaber:

(a) Kvinden (XX) bliver bærer af sygdommen, når et X-kromosom indeholder et unormalt gen, mens det allelte gen i andet X-kromosom er normalt. Så kvinderne udtrykker ikke sygdommen i heterozygot tilstand. På den anden side udtrykker sygdommen, når det unormale gen involverer den ikke-homologe del af et enkelt X-kromosom hos en mand (XY), udtrykt i det pågældende individ, fordi det defekte gen ikke har nogen tilsvarende allel i Y-kromosom til modvirkning. Derfor kaldes den berørte mand hemizygøs. Bredt set er hunnerne i X-koblede recessive træk bærerne, og mændene er ofre for sygdommen.

(b) Når mor er bærer og far er sund, er 50% af sønnerne ramt af sygdommen, og de resterende 50% er normale; 50% af døtrene er sygdomsbærer og resten er fri. Derfor, når en dreng er hæmofil, skal hans mor være en transportør, og 50% af hans søstre er bærere af sygdommen. Den sunde bror eller transportfri søster fra en hæmofil person overfører imidlertid ikke sygdommen til næste generation.

(c) Når mor er bærebærer og far er hæmofil, er halvdelen af sønnerne ramt, og halvdelen er sund; halvdelen af døtre er ramt og halvdelen er bærere. Dette viser, at kvinder kan blive påvirket i en sådan forældremyndighed, men muligheden er fjernt, fordi den hæmofile mand normalt dør tidligt, inden hun opnår forældreskab. Ovennævnte kombination viser yderligere, at der ikke er nogen mand til mandtransmission.

(d) Hvis de berørte mænd ikke reproducerer, har stamtavlen af et X-bundet recessivt træk tendens til at være skråt, fordi træket overføres til sønnerne af bærersøstre af berørte hanner.

(e) I sjældne tilfælde kan en kvindel udvise X-bundet recessiv egenskab. Dette kan forklares som følger:

(i) Hun kan være en Turner-kvinde (XO);

(ii) Fysisk kvindelig udseende skyldes testikel feminisering med XY kromosomer;

(iii) Berørt kvindelig kvinde kan have transportmor og berørt far; eller en transportør mor og en normal far med frisk mutation påvirker X kromosom.

X-linkede dominerende egenskaber:

Disse observeres i vitamin D resistente rickets og Xg blodgruppe. Karakteristikaene ved dominerende træk er som følger: -

(a) En berørt mand overfører sygdommen til alle sine døtre, men til ingen af hans sønner.

b) både mænd og kvinder er påvirket, men sygdommen er mindre alvorlig hos kvinder.

Y-Iinked Arv:

Dette er også kendt som holandric arv, hvor kun mænd er påvirket. Den berørte mand overfører træk til alle sine sønner og til ingen af hans døtre. Mand til mandtransmission er tydelig for Y-linked arv.

Hairy pinna og HY histocompatibility antigen manifest holandric arv.

Symboler anvendt i stamtavle (figur 11-21):

Autosomal dominerende arv (fig. 11-22)

Nogle eksempler på autosomale dominerende træk -

jeg. Achondroplasia;

ii. Osteogenesis imperfecta;

iii. Brachydactyly, polydactyly, syndactyly;

iv. Ægte pophyria med havvinvin urin på grund af porfyriner;

v. Køn begrænset, gigt og skaldethed, der påvirker overvejende præ-senile mænd;

vi. Huntingtons chorea, der forekommer omkring 50 år eller deromkring

vii. Angioneurotisk ødem;

viii. Familiel hyperkolesterolæmi;

ix. Diabetes insipidus;

x. Marfans syndrom, der manifesteres af langstrakte ekstremiteter, dislokation af øjneobjekt og kardiovaskulære abnormiteter;

xi. Nail patella syndrom, manifesteret ved dystrofi af negle, fravær af patella og nefropati;

xii. Flere neurofibromatose;

xiii. Polyposis spole.

Nogle eksempler på X-koblede recessive træk-

jeg. Haemophilita-Dette skyldes funktionelt defekt antihaemofil globulin.

ii. Delvis farveblindhed-Det udtrykkes som manglende evne til at skelne mellem rød og grøn.

iii. Duchennes muskeldystrofi.

iv. Glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel - Det manifesteres af hæmolytisk anæmi, når det behandles med primaquin, phenacetin, nitrofurantoin, nogle sulfonamider og acetylsalicylsyre.

v. testikulær feminisering

vi. Hunters syndrom-Det skyldes mangelfuld enzyminduronosulfatsulfatase og manifesteres af funktionen hos Hurlers syndrom bortset fra hornhindeforstyrrelser.

Autosomal recessiv arv (fig. 11-22) 23):

Nogle eksempler på autosomale recessive træk-

(1) Fødte metaboliske fejl;

jeg. Acatalasi, på grund af mangelfuld enzymkatalase; det fører til oral sepsis;

ii. Albinisme, en fuldstændig depigmentering af 'hud på grund af tyrosinase mangel;

iii. Alkaptonuri, hvor berørte personer udskiller mørkfarvet urin på grund af tilstedeværelsen af homogentisinsyre. Det skyldes manglen på enzym homogenisinsyreoxidase;

iv. Galactosaemia på grund af mangel på galactose-I-phosphaturidyltransferase og manifesteres ved opkastning og diarré som følge af intolerance over for galactose; dette efterfølges af mental retardation, katarakter og levercirrhose;

v. Hurlers syndrom forårsaget af mangelfuld enzym iduronidase og manifesteret af mental retardation, skelettabnormiteter, hepatosplenomegali og hornhindefornemmelse.

vi. Phenylketonuri som følge af mangel på phenylalaninhydroxylase og manifesteret af mental retardation, fehud og epilepsi;

vii. Tay-sachs sygdom på grund af mangel på hexosaminidase og manifesteret af mental retardation, blindhed og neurologiske abnormiteter.

(2) hæmoglobinopatier:

jeg. I sickle-cell-anæmi indeholder beta-kæde valin i 6. stilling i stedet for glutaminsyre. Heterozygotiske seglcelleegenskaber er mere resistente over for malariaangreb.

ii. Thalassemia major er udtrykt i homozygoter, og thalassæmi mindre i heterozygoter.

(3) Immunoglobinopatier:

jeg. Nogle af de immunologiske lidelser kan skyldes autosomale recessive træk.

X-linket recessiv arvelighed (figur 11-24):

Genetiske faktorer i nogle almindelige sygdomme:

Diabetes mellitus:

Tidligere indtrængende diabetes (juvenile-IDDM) er mere genetisk disponeret end sen diabetes. Nogle forskere foreslår at have autosomal recessiv arv, mens andre tror, at der er multifaktorial arv. I genetisk forudsatte individer er prediabetika genkendt af forhøjet serumniveau af is-celleantistoffer.

Essentiel hypertension:

Der er to skoler på arvemåder; en skole tyder på, at den besidder multifaktorial arv, mens anden skole mener, at det skyldes mutation af enkelt dominerende gen.

Iskæmiske hjertesygdomme:

Tidlig begyndende iskæmisk hjertesygdom skyldes familiel hypercholesterolæmi, som er arvet som et autosomalt dominerende træk. I de fleste af de ramte individer er tilstanden multifaktoriel med en arvelighed på ca. 65%.

Mavesår:

Duodenalsår er hyppigere hos personer med О gruppe blod og i ikke-sekretorer af ABO-stof. 40 procent af mavesårene har arvelig disposition.

Skizofreni:

Det er arvet på multifatorisk basis med en arvelighed på ca. 85%. Nogle mener, at det er arvet som autosomale dominerende træk.

Nogle terminologi anvendt i genetik

(1) genom:

Genomet angiver det fulde sæt af gener, haploid i gameterne og diploid i en persons individuelle somatiske celler.

(2) Genotype:

Det betyder den genetiske forfatning for et individ, der er fastgjort på befrugtningstidspunktet. Genotypen af et højt individ kan være T: T (homozygot) eller T: t (heterozygotisk), der kan vurderes ved stamtavleanalyse.

(3) phenotype:

Det betyder fysisk eller biokemisk udtryk for genotypen. Fenotype er potentielt variabel og er resultatet af interaktion mellem genotypen og det miljø, hvor individet udvikler og vokser. Det kan så ske, at et individ med T: T genotype er kort i højden. Dette skyldes formentlig nogle endokrinal- eller ernæringsmæssige lidelser, som undertrykker genotypevirkningen.

(4) Fenokopi:

Nogle gange producerer en ændring i miljøet en ny fænotype, som ligner udseende forårsaget af en bestemt genotype. En sådan form for fænotype er kendt som phenokopi.

Hoppende gener eller transposoner:

Disse er grupper af genetiske elementer, som virkelig kan bevæge sig fra sted til sted, og ved at ændre eller undertrykke funktionen af målgenetisk region. Hoppe-generne indbefatter pseudogener, retroviruserne og onkogenerne og besidder DNA-sekvenser, der hopper. Hvert springgen har en kort, lignende, terminal gentagelse af baser i hver ende.

Hver har egenskaben for genkendelse af en specifik sekvens på mål-DNA'et og genererer en direkte gentagelse af det samme. Når man kommer til målsekvensen, producerer de bevægelige gener asymmetriske pauser på de modsatte tråde af DNA-duplexet og integreres derefter i målstedet.

Transposonerne styrer mutation og rekombination og kan være ansvarlig for amplifikation af gener. Hoppegenerernes funktionelle status er stadig utilstrækkelig.

Genetisk rådgivning:

Når en person eller et par med genetisk lidelse søger råd, står den genetiske rådgiver overfor tre problemer;

(a) At etablere den præcise diagnose (genetisk eller miljømæssig) ved klinisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser

b) at diskutere prognosen og værdien af eventuelle behandlinger

(c) At bestemme risikoen for tilbagevenden af sygdommen i en familie og for at undersøge carrier-detektering, hvis nogen.

Kromosomale undersøgelser og karyotyper er angivet under følgende betingelser:

(i) hos spædbørn med medfødte anomalier involverer mere end et system

ii) ved unormal seksuel udvikling

(iii) Infertilitet, tilbagevendende aborter mv.

Når kromosomale defekter (numeriske eller strukturelle) opdages med unormale fænotyper, er behandling, hvis nogen, symptomatisk og ikke helbredende.

Diskussion om risikoen for tilbagevenden i en familie:

(1) Hvis begge forældre har normale kromosomer, selvom barnet er påvirket af kromosomal abnormitet (f.eks. Trisomy 21-Mongol), kan forældrene være sikre på, at chancerne for gentagelse af den samme tilstand, der påvirker fremtidige børn, er mindre, fordi årsagen af denne abnormitet er ikke-disjunction i gametogenese, der især involverer ældre mor, og fænomenet er for det meste tilfældigt.

Hvis karyotypen af mongolsk baby imidlertid viser translokation mellem G- og D-kromosomer (46), og den sunde moders karyotype viser afbalancerede translokerede kromosomer, bør forældrene informeres om, at lignende mongolbaby kan udvikle sig hyppigere i efterfølgende graviditeter.

(2) I den berørte person med heterozygot autosomalt dominant gen (f.eks. Achondroplasia) er risikoen for gentagelse blandt afkomene 1 ud af 2 (50%), forudsat at det dominerende gen er fuldt penetrerende.

(3) Ved autosomale recessive sygdomme, når begge forældre er sunde med heterozygot recessivt gen til samme egenskab, er chancen for gentagelse (f.eks. Phenylketonuri) blandt afkomene 1 til 4. Vi alle bærer omkring 3 til 8 skadelige recessive gener, men sjælden for udtryk for autosomal recessiv lidelse er sjælden, undtagen i forbrugsfulde ægteskaber. Når en phenylketonurisk far bliver gift med sin første fætter, er chancen for det berørte barn omkring 1 i 12, mens det i et ægteskab med uafhængig person er chancen ca. 1 ud af 10.000.

(4) Ved kønsbunden recessiv lidelse (sige hæmofili), når en dreng er berørt, skal hans sunde mor være bærer, og 50% af hans søster er bærer af sygdommen. Transportdetektering er en vigtig opgave for den genetiske rådgiver. Når en X-koblet berørt mand (fx partiel farveblindhed) begår børn, er alle døtre bærere og alle sønner er normale.

(5) Nogle gange søger individuel rådgivning, om han bliver ramt af diabetes mellitus, da begge forældre har diabetes (autosomal recessiv lidelse).

I sådanne tilfælde vil bortset fra blodglukoseanalyse af individet tilvejebringe anti-isletceller antistoftitre af sit serum oplysninger om, hvorvidt han er prædiabetisk. Han rådes derefter til at følge kostbehovet.