Molekylære tilgange til behandling af reumatoid arthritis (RA)

Molekylære tilgange til behandling af rheumatoid arthritis af Ashok Kumar!

Læs denne artikel for at lære om de molekylære tilgange til behandling af rheumatoid arthritis (RA).

Introduktion:

De fleste af de nuværende behandlinger for Rheumatoid arthritis (RA) er baseret på empiriske observationer, med lidt forståelse af deres virkningsmekanismer. RA er traditionelt behandlet med antiinflammatoriske lægemidler (steroidale og ikke-steroide) og sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARD'er). Mens førstnævnte kun undertrykker betændelse, virker sidstnævnte i et proximalt trin og styrer således et mere grundlæggende punkt i patogenesen. Antiinflammatoriske midler er ikke i stand til at forhindre knoglerosioner; DMARDs bremser derimod, hvis de ikke forhindrer dem helt.

På grund af langsomheden i DMARDs virkning er antiinflammatoriske midler foreskrevet for at give øjeblikkelig lindring af symptomer. Da tilbagekaldelser (delvis eller fuldstændig) ikke varer, efter at lægemidlet er ophørt, skal medicin fortsættes i årevis sammen og således udsætte patienterne for risikoen for alvorlige bivirkninger på lang sigt. Selvom etiologi af RA ikke er kendt i øjeblikket, er den patogene proces blevet forstået i en vis grad. Det kan være muligt at arrestere den igangværende destruktive proces ved at skabe en blok på et afgørende skridt.

Med fremskridt inden for molekylær medicin er udsigterne for succesfuldt at anvende molekylære tilgange til forvaltningen af RA blevet virkelige. Dette har tilføjet en ny dimension til behandlingen af denne lammende sygdom, som løber en langvarig nedfarterbane over flere årtier.

Ofte nås et stadium, når patienten begynder at miste håbet, fordi lægen allerede har udtømt sin terapeutiske armamentarium, og sygdommen viser ingen tegn på relativitet. Det er i denne sammenhæng, at molekylære tilgange antager betydning. Det er faktisk en helt ny modalitet, der tilbyder mange muligheder.

Faktisk er enhver ny sygdomsmodificerende / kontrollerende terapi for RA velkommen, fordi alle DMARDs tilgængelige indtil dato har vist en begrænset varighed af effekt. Den følgende gennemgang opsummerer de fremskridt, der er gjort på dette område.

Molekylære fremgangsmåder:

I grund og grund er de fire terapeutiske mål Cellular, cytokiner, adhæsionsmolekyler og formodede antigener.

Mobilmål:

Væsentlige beviser favoriserer synspunktet om, at T-celler, især CD4 + ve spiller en vigtig rolle i patogenesen af RA. Således er thoraxkanaldræning, total lymfoid bestråling og cyclosporin blevet anvendt som nyttige terapeutiske fremgangsmåder. Forskellige biologiske midler rettet mod T-celler er blevet forsøgt i RA. Anti-CD4 monoklonalt antistof (cM-T412) producerede langvarig udtømning af CD4-celler hos patienter med RA. Imidlertid viste kliniske forsøg ikke nogen klinisk fordel af cM-T412 sammenlignet med placebo.

Campath antigen (CD52) er til stede på alle lymfocytter og nogle monocytter. Funktionen af CD52 antigen er ukendt. Humaniseret murin anti-CD52 blev anvendt i et ukontrolleret klinisk forsøg på patienter med RA. På trods af langvarig udtømning af CD4-celler blev der ikke observeret nogen signifikant fordel. Tilsvarende producerede anti-CD7 antistof og anti-CD5 ricin toxinkonjugat kun lymfopeni, men ingen klinisk fordel.

I betragtning af ovenstående skuffende resultater blev der overvejet mere specifikke strategier (rettet mod aktiverede T-celler). Aktiverede T-celler udtrykker IL-2-receptor (CD25), som ikke udtrykkes på hvile T-celler. Små kliniske forsøg på RA-patienter ved anvendelse af anti-CD25 viste beskeden klinisk fordel, men der blev ikke foretaget nogen kontrollerede forsøg.

Genetisk manipuleret difteritoksin-IL-2-fusionsprotein ('DAB-486 IL-2') blev anvendt i et placebokontrolleret klinisk forsøg på RA-patienter, og der blev vist en beskeden klinisk fordel. Bivirkninger indbefattede kvalme, feber og hævede transaminaser.

Endnu mere specifikke fremgangsmåder omfatter vaccination ved anvendelse af auto-reaktive T-celler / TCR-peptider. Dette er en vellykket strategi i dyremodeller, men kliniske forsøg er stadig ringe og ikke afgørende. Et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, multicenter fase II klinisk forsøg blev udført ved anvendelse af IR501 terapeutisk vaccine, som består af en kombination af 3 peptider afledt af TCR'er (Vbeta3, Vbetal4 og Vbetal17) i IFA.

I alt 99 patienter med aktiv RA fik enten 90 μg (n = 31) eller 300 μg (n = 35) af IR501 eller IFA alene (n = 33) som kontrol. Undersøgelsesmedicin og placebo blev administreret som en enkelt intramuskulær injektion (1 ml) i uge 0, 4, 8 og 20. Behandling med IR501 var sikker og godt tolereret.

Alle patienter, som indskrev 90 μg doseringsgruppen, viste en statistisk signifikant forbedring sammenlignet med kontrolpatienter ved 20 ugers tidspunkt efter den tredje injektion. Udviklingen i retning af forbedring blev vist i både 90 ug og 300 ug doseringsgrupper i uge 24 efter den fjerde injektion. En anden tilgang, der retter sig mod sygdomsrelaterede antigenpræsenterende celler, er blevet anvendt succesfuldt i forsøgsdyr. Resultater af kliniske forsøg afventer.

Cytokin Mål:

Th1 / Th2 paradigmet:

Det er nu velkendt, at RA er en sygdom med 'Th1 overvejende'. Med andre ord dominerer de proinflammatoriske cytokiner, der udskilles af type 1 T-hjælperceller i sin patogenese. Disse cytokiner indbefatter TNF-a, IL-1β, interferon-y og IL-12. De samme cytokiner har også vist sig at spille en aktiv rolle ved akut allograftafvisning og reaktiv arthritis. På den anden side har Th2 cytokiner (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 og IL-13) tendens til at dominere i SLE, sclerodermi og kronisk GVHD. Th1 og Th2 cytokinerne er funktionelt antagonistiske for hinanden (13).

Det er derfor logisk, at behandlingsmetoden til RA bør sigte mod specifikt at antagonisere Th1-cytokinerne eller forøge Th2-cytokinerne. Selvom denne tilgang kan synes at være noget futuristisk i øjeblikket, er der allerede bevis for effekten af terapier baseret på dette paradigme.

Th1 nedregulering som en praktisk tilgang:

Synoviale makrofager udskiller IL-1β og TNFa, de vigtigste proinflammatoriske cytokiner involveret i patogenesen af RA. Disse cytokiner stimulerer synovial proliferation og syntese af collagenase. Dette fører til nedbrydning af brusk, resorption af knogle og hæmning af proteoglycan syntese. Der er et forstærket udtryk for cellulære adhæsionsmolekyler, der forårsager amplifikation af inflammatorisk proces. TNF-a-sekretion stimulerer frigivelse af IL-1β-, IL-6- og arachidonsyremetabolitter.

Niveauerne af IL-1β og dets mRNA har vist sig at være signifikant forøget i synovium- og synovialvæsken hos patienter med RA. Makrofagerne ved brusk-pannus-forbindelsesfrigivelsen øgede mængder af IL-1β.

For at regulere eller hæmme effektorfunktionerne af disse cytokiner in vivo er der blevet anvendt fire generelle fremgangsmåder:

Opløselige receptorer:

Opløselige receptorer er i stand til at binde frie cirkulerende cytokiner og dermed forhindre dem i at binde til celleoverfladereceptorerne. Skønt de mangler trans-membran- og intra-cytoplasmatiske domæner, er deres bindingsaffinitet sammenlignelig med den for membranbundne receptorer. Imidlertid skal disse molekyler forblive i omløb i lange perioder for at være effektive. For at opnå dette mål er en fremgangsmåde at fusionere receptormolekylet med Fc-delen af humant IgG.

Antistoffer:

En anden tilgang er at anvende anti-cytokinantistoffer. Affiniteten af disse antistoffer til målcytokinet bør være mere end den for celleoverfladereceptorer.

Celleoverfladereceptorantagonister:

Disse er biologisk inaktive proteiner fremstillet ved rekombinant teknologi, som konkurrerer med cytokinet for binding til membranreceptoren på celleoverfladen. Store doser er påkrævet, fordi denne fremgangsmåde er blevet fundet ret ineffektiv.

Opregulering af inhibitoriske cytokiner:

Da produkter af Th2-celler negativt regulerer Th1-funktioner, kan disse anvendeligt anvendes til behandling af RA-Thus, undertrykker både IL-4 og IL-10 Th1-responser. IL-10 kan også øge ekspressionen af IL-1 receptorantagonist (IL-1ra).

Resultater af kliniske forsøg:

TNF-a-blokkere:

etanercept:

Etanercept (Enbrel) er en opløselig TNF-a receptor II (p75), der er genetisk fusioneret med Fc-delen af humant IgG, som binder TNF-alpha og har en længere halveringstid end den native opløselige receptor. Det er blevet godkendt af US FDA til behandling af moderat til svær RA-respons, der ikke svarer tilstrækkeligt til mindst et DMARD.

Effektivitet af Etanercept:

De følgende undersøgelser har bekræftet effektiviteten af etanercept i RA:

1. I en multicentrisk, dobbeltblind placebokontrolleret forsøg med etanercept (0, 25, 2 eller 16 mg / m2) blev administreret subkutant to gange om ugen i tre måneder. Den gruppe patienter, der fik 16 mg / m ^2, viste ACR-20 (American College of Rheumatology 20 procent) responsrate på 75 procent mod 14 procent for placebo, P <0, 001). Fordelen forsvandt dog hurtigt efter afbrydelse af behandlingen .

2. I en anden multicentrisk, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev 234 patienter med aktiv RA, som havde utilstrækkelig respons på DMARD'er randomiseret til subkutane injektioner af etanercept, 10 eller 25 mg eller placebo to gange om ugen.

På seks måneder, ved anvendelse af ACR-20-kriterier, reducerede etanercept signifikant sygdomsaktivitet i den 25 mg doserede behandlede gruppe (59% mod 11% for placebo, P <0, 001). De tilsvarende tal for et ACR-50 svar var 40 pct. mod 5 procent for placebo (P <0, 001).

3. En anden undersøgelse blev udført for at se, om tilsætning af etanerceptbehandling ville give yderligere fordele til patienter, som kun havde delvis respons på methotrexatbehandling. Otteogtredive patienter blev randomiseret til at modtage etanercept 25 mg eller placebo subkutant to gange om ugen, mens de fortsatte med at modtage methotrexat.

Efter 24 uger havde patienter, der fik etanercept plus methotrexat, signifikant bedre resultater i overensstemmelse med alle sygdomsaktivitetsmålinger sammenlignet med dem, der fik placebo + methotrexat. Et ACR-20-respons blev opnået med 71 procent mod 27 procent for placebo, mens ACR-50-respons blev opnået med 39 procent mod 3 procent for placebo.

Den mest almindelige bivirkning ved etanercept er mild til moderat reaktion på injektionsstedet. Dette ses hos 37 procent af patienterne, generelt i den første behandlingsmåned. En praktisk løsning drejer injektionsstedet.

Der er ca. 3 procent forekomst af alvorlige infektioner og 15 procent forekomst af udvikling af anti-ds-DNA-antistoffer. Så mange som seks dødsfald er blevet tilskrevet alvorlige infektioner som følge af brugen af etanercept hos 25.000 patienter.

Der er ikke rapporteret om tilfælde af SLE eller lymfoproliferative sygdomme. Det præcise sted for denne agent i behandlingen af RA undersøges stadig. Etanercept er kontraindiceret hos gravide og ammende kvinder. Det bør også undgås i nærvær af aktiv infektion. Lenercept, et fusionsprotein, der målretter mod den opløselige p55 receptor af TNF, er også undersøgt hos patienter med RA, men det har ikke givet nogen klinisk meningsfuld forbedring.

infliximab:

Dette kimære (humant / murint) IgG1 monoklonalt antistof (mAb) til TNFa (cA2 eller infliximab) viste sig at være effektivt i 2 forskellige undersøgelser. Men en nylig stor undersøgelse har etableret denne agent som virkelig effektiv og godkendte den amerikanske FDA's godkendelse til sin kliniske anvendelse i RA.

I denne undersøgelse blev 428 patienter behandlet med methotrexat randomiseret til en af fem grupper: infliximab ved 3 mg / kg administreret hver måned eller hver anden måned, infliximab ved 10 mg / kg indgivet hver måned eller hver anden måned eller placebo . Alle patienter, der fik aktiv behandling, blev indgivet infliximab ved nul, to og seks uger.

Efter 30 uger blev der observeret et minimum ACR 20 respons hos henholdsvis 50, 60 og 20 procent af henholdsvis de lave doser, høje doser og placebogrupper; ACR 50-responser blev set hos 25 til 30 og 5 procent af de respektive infliximabbehandlede og placebogrupper. Der var ingen statistisk forskel mellem de høje og lave doser, og hver måned og hver anden måned regimer.

Bivirkninger:

I sammenligning med placebo + methotrexatgruppen i ovennævnte studie oplevede infliximab + methotrexatgruppen flere bivirkninger som hovedpine, diarré, udslæt, faryngitis, rhinitis, hoste, øvre luftveje og urinvejsinfektion (32% mod 21%).

To patienter udviklede alvorlige infektioner 9 og 15 uger efter modtagelse af mAb-behandling. Anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer forekom hos 7 patienter (8%); en patient udviklede kliniske manifestationer af systemisk lupus erythematosus.

I alt er tre tilfælde af SLE og seks tilfælde af lymfoproliferative lidelser blevet beskrevet efter behandling med dette middel, hos patienter med Crohns sygdom og RA. Med hensyn til forekomsten af lymfomer kan bidrag fra andre faktorer, såsom cytotoksiske midler, underliggende sygdom osv. Ikke udelukkes.

Da kroppen genkender den murine del af det kimære molekyle som fremmed, er et immunrespons monteret. Dette humane anti-kimære molekyleantistof (HACA) -respons detekteres hos 40 procent af patienterne, når infliximab anvendes alene. Uanset om det reducerer den kliniske effekt, er det ikke kendt.

I et forsøg på at reducere HACA-responserne og muligvis forlænge varigheden af den kliniske fordel, blev infliximab administreret i doser på 1, 3 og 10 mg / kg i kombination med methotrexat (7, 5 mg / uge) medhotrexat (MTX). Selv om MTX-administrationen tilsyneladende havde lille effekt på topklinisk respons, forlængede den i de fleste tilfælde varigheden af svarene.

Udviklingen af et HACA-respons var omvendt relateret til den administrerede dosis: 53 procent af patienterne modtog 1 mg / kg udviklede antistoffer sammenlignet med 21 procent af patienterne, der fik 3 mg / kg og syv procent af dem, der fik 10 mg / kg. Samtidig methotrexat reducerede responserne til henholdsvis 15, 7 og 0 procent i disse tre behandlingsgrupper.

D2E7:

Dette er et fuldt humant rekombinant IgG1 anti-TNFa monoklonalt antistof.

Følgende er resultaterne af kliniske forsøg:

I en fire ugers dobbeltblind, placebokontrolleret forsøg; Enkelt intravenøse infusioner på 0, 5 til 10 mg / kg blev indgivet til 120 patienter med ildfaste RA. Ved anvendelse af et sygdomsaktivitetsresultat (DAS) blev forbedring opnået hos 78 procent af patienterne, der fik 10 mg / kg D2E7 sammenlignet med 19 procent af patienterne, der fik placebo infusioner. Behandlingen blev generelt godt tolereret.

Open label studier af gentagne intravenøse infusioner med ca. 2, 5 ugers intervaller afslørede vedligeholdelsen af effekt. En dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret undersøgelse af ugentlig subkutan administration af D2E7 (0, 5 mg / kg) hos 24 patienter - med RA viste også forbedring. Ved anvendelse af ACR-20-kriterier blev en responsrate på 67 procent ved 12 uger observeret i den aktive behandlingsgruppe sammenlignet med et placebo respons på 18 procent ved 3 uger.

Interleukin-1-receptorantagonist:

Agonistvirkningerne af lL-1 reguleres delvist af en naturligt forekommende lL-1-receptorantagonist (IL-1ra). Det binder celleoverfladen IL-1-receptoren med stor affinitet, men mangler receptoraktiveringsaktivitet. IL-1ra frigives primært af monocytter og vævsmakrofager. Interleukin 1-ra inhiberer prostaglandinproduktion ved synovialceller og chondrocytter og matrixmetalloproteinaseproduktion ved aktiverede synovialceller og artikulære chondrocytter.

Virkningen af IL-1ra i RA blev studeret i en dobbeltblind, placebokontrolleret 24-ugers multicenterundersøgelse af 472 patienter med aktiv RA. Patienterne blev randomiseret til at modtage en af fire behandlinger: IL-1ra i en dosis på 30, 75 eller 150 mg / dag (selvindgivet subkutant) eller placebo.

Ved anvendelse af ACR-20-kriterier var der en signifikant forbedring i gruppen med højdosis (43 mod 27 procent for placebo). Ved 24 uger var der signifikant nedsat radiografisk progression med aktiv behandling som bestemt ved serielle Larsen-scoringer.

Forbigående reaktioner på injektionsstedet var de hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret, hvilket resulterede i en tilbagegangshastighed på fem procent i højdosisgruppen. Alvorlige infektioner udviklet hos fem patienter i gruppen med højdosis sammenlignet med en enkelt administreret placebo.

En sådan fremgangsmåde involverer fjernelse af synovium fra leddet af en patient, der venter på total fælles udskiftning, transfektion af det med IL-1ra-genet og genimplantation af det på tidspunktet for udskiftning af led. Hos tre patienter blev proceduren tolereret godt, og ekspression af transgenet blev dokumenteret. Yderligere undersøgelser pågår i øjeblikket.

IL-6-antagonister:

Øgede synoviale væskeniveauer korrelerer med sygdomsaktivitet i RA. Cirkulerende niveauer af IL-6, men ikke TNFa eller IL-1β, er forhøjet hos børn med systemisk juvenil RA.A-murint anti-IL-6 mAb blev administreret til patienter med RA i et fase 1 åbent studie med klinisk fordel.

Det er blevet bemærket, at administration af disse antistoffer kan resultere i dannelse af immunkomplekser, hvilket markant forøger cytokins halveringstid. Denne observation kan begrænse brugen af denne tilgang klinisk.

Inhiberende cytokiner:

Interleukin-4:

I nogle få dyremodeller af autoimmunitet har administrationen af lL-4, et hæmmende cytokin, forbedret klinisk sygdom. I en nylig undersøgelse blev produktionen af proinflammatoriske cytokiner (TNFa og IL-1β) og PGE2 ved hjælp af synoviale eksplantater fra RA markant reduceret, når de blev transficeret med IL-4-ekspression af adenovirus. Imidlertid har indledende undersøgelser hos mennesker med RA ikke vist tegn på signifikant klinisk fordel. Yderligere undersøgelser pågår.

Interleukin-10:

IL-10 er en endogen inhibitor i væv hos patienter med RA. IL-10-niveauer øges i serum- og synovialvæsker af ILA-patienter, og IL-10 mRNA-ekspression øges i de perifere blodmononukleære celler og synoviale væskeceller fra RA-patienter.

Tilsætning af neutraliserende monoklonale antistoffer mod IL-10 i RA-cellekulturer resulterede i forøget interferon, TNFa, IL-1b og GM-CSF niveauer. Et fase I multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med daglig subkutant administreret rekombinant human IL-10 blev initieret hos patienter med RA.

Udviklingen i retning af forbedring blev observeret, primært med dosen på 5 μg% / kg. Bivirkninger omfattede mild reversibel dosisafhængig trombocytopeni og anæmi. Yderligere undersøgelser, herunder kombinationen af IL-10 med MTX, er planlagt.

Cytokin manipulation og autoimmunitet:

Manipulation af cytokin-netværket af krop ved anvendelse af molekylære fremgangsmåder har vist sig at være forbundet med autoimmune fænomener.

Eksemplerne omfatter følgende:

1. Udviklingen af anti-DNA-antistoffer er blevet rapporteret hos så mange som 15 procent af patienterne, der modtager behandling med TNF-a-antagonisterne (opløselige receptorer og monoklonale antistoffer). Hidtil har antallet af behandlingsrelaterede SLE-tilfælde været lille, og autoantistofferne vedvarer ikke, når behandlingen er trukket tilbage.

2. Indgivelsen af IFN-y er forbundet med udviklingen af antinucleære antistoffer hos patienter med RA, såvel som induktion eller eksacerbation af systemisk lupus erythematosus (SLE) hos dem med RA og myeloproliferative lidelser.

3. Efter behandling med IFN-α er der rapporteret en øget forekomst af thyroiditis, RA og SLE hos patienter med malignitet eller kronisk hepatitis C-infektion.

Adhæsionsmolekyler:

Med hensyn til T-cellerne er der tegn på, at interaktionen mellem leukocytfunktion antigen-1 (LFA-1) og intercellulær adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) spiller en rolle i henholdsvis. Der var ingen statistisk forskel mellem de høje og lave doser, og hver måned og hver anden måned regimer.

Bivirkninger:

Anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer forekom hos 7 patienter (8%); en patient udviklede kliniske manifestationer af systemisk lupus erythematosus. I alt er tre tilfælde af SLE og seks tilfælde af lymfoproliferative lidelser blevet beskrevet efter behandling med dette middel, hos patienter med Crohns sygdom og RA.34-36. Med hensyn til forekomsten af lymfomer, bidrager andre faktorer såsom cytotoksiske midler, underliggende sygdom mv kunne ikke udelukkes.

Uanset om det reducerer den kliniske effekt, er det ikke kendt. I et forsøg på at reducere HACA-responserne og muligvis forlænge varigheden af den kliniske fordel, blev infliximab administreret i doser på 1, 3 og 10 mg / kg i kombination med methotrexat med lav dosis (7, 5 mg / uge) .38 Selvom MTX administration syntes at have ringe virkning på top-klinisk respons, det forlængede varigheden af svar i de fleste tilfælde.

D2E7:

Dette er et fuldt humant rekombinant IgG1 anti-TNF (monoklonalt antistof).

Følgende er resultaterne af kliniske forsøg:

I en fire ugers dobbeltblind, placebokontrolleret forsøg blev enkelte intravenøse infusioner på 0, 5 til 10 mg / kg indgivet til 120 patienter med ildfaste RA.39. Ved anvendelse af et sygdomsaktivitetsresultat (DAS) blev forbedring opnået hos 78 procent af patienterne, der fik 10 mg / kg D2E7 sammenlignet med 19 procent af patienterne, der fik placebo infusioner. Behandlingen blev generelt godt tolereret. Open label studier af gentagne intravenøse infusioner med ca. 2, 5 ugers intervaller afslørede vedligeholdelsen af effekt.

En dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret undersøgelse af ugentlig subkutan administration af D2E7 (0, 5 mg / kg) hos 24 patienter med RA viste også forbedring. Ved anvendelse af ACR-20-kriterier blev en responsrate på 67 procent ved 12 uger observeret i den aktive behandlingsgruppe sammenlignet med et placebo respons på 18 procent ved 3 uger.

Interleukin-1-receptorantagonist:

De agonistiske virkninger af IL-1 reguleres delvist af en naturligt forekommende IL-1-receptorantagonist (IL-1ra). Det binder celleoverfladen IL-1-receptoren med stor affinitet, men mangler receptoraktiveringsaktivitet. IL-1ra frigives primært af monocytter og vævsmakrofager. Interleukin 1-ra inhiberer prostaglandinproduktion ved synovialceller og chondrocytter og matrixmetalloproteinaseproduktion ved aktiverede synovialceller og artikulære chondrocytter.

Virkningen af IL-1ra i RA blev studeret i en dobbeltblind, placebokontrolleret 24-ugers multicenterundersøgelse af 472 patienter med aktiv RA. Patienter blev randomiseret til at modtage en af fire behandlinger: IL-1ra i en dosis på 30, 75 eller 150 mg / dag (selvindgivet subkutant) eller placebo.

Ved anvendelse af ACR-20-kriterier var der signifikant forbedring i gruppen med højdosis (43 mod 27 procent for placebo). Ved 24 uger var der signifikant nedsat radiografisk progression med aktiv behandling som bestemt ved serielle Larsen-scoringer. Forbigående reaktioner på injektionsstedet var de hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret, hvilket resulterede i en tilbagegangshastighed på fem procent i højdosisgruppen. Alvorlige infektioner udviklet hos fem patienter i gruppen med højdosis sammenlignet med en enkelt administreret placebo.

I musemodellen af kollageninduceret arthritis blev sygdomsbegyndelsen afskaffet ved transfektion af knæsynoviumfibroblasterne med IL-1ra-genet. Genterapi ved anvendelse af retrovirale konstruktioner, der koder for human IL-1ra, er i gang hos patienter med RA. En sådan fremgangsmåde involverer fjernelse af synovium fra leddet af en patient, der venter på total fælles udskiftning, transfektion af det med IL-1ra-genet og genimplantation af det på tidspunktet for udskiftning af led. Hos tre patienter blev proceduren tolereret godt, og ekspression af transgenet blev dokumenteret.48 Yderligere undersøgelser pågår i øjeblikket.

IL-6-antagonister:

Øgede synovialvæskeniveauer korrelerer med sygdomsaktivitet i RA.50. Cirkulationsniveauer af IL-6, men ikke TNFa eller IL-1β, er forhøjet hos børn med systemisk juvenil RA.51. En murin anti-IL-6 mAb blev administreret til patienter med RA i et fase 1 åbent studie med klinisk fordel. Det er blevet bemærket, at administration af disse antistoffer kan resultere i dannelse af immunkomplekser, der markant forøger cytokins halveringstid.53 denne observation kan begrænse anvendelsen af denne fremgangsmåde klinisk.

Inhiberende cytokiner:

Interleukin-4:

I nogle få dyremodeller af autoimmunitet har administrationen af IL-4, et hæmmende cytokin, forbedret klinisk sygdom.54, 55 I en nylig undersøgelse blev produktionen af proinflammatoriske cytokiner (TNFa og IL-1β) og PGE2 ved RA synoviale eksplantater blev markant reduceret, når de blev transficeret med IL-4-udtrykkende adenovirus.56 Imidlertid har indledende undersøgelser hos mennesker med RA ikke vist tegn på signifikant klinisk fordel. Yderligere undersøgelser pågår.

Interleukin-10:

IL-10 er en endogen inhibitor i væv hos patienter med RA.57. IL-10-niveauer øges i serum- og synovialvæsker af RA-patienter, og IL-10 mRNA-ekspression øges i mononukleære celler i perifert blod og synoviale væskeceller af RA patienter.58, 59 Tilsætning af neutraliserende monoklonale antistoffer mod IL-10 i RA-cellekulturer resulterede i forøgede interferon-, TNFa-, IL-1b- og GM-CSF-niveauer.

Et fase I multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med daglig subkutant administreret rekombinant human IL-10 blev initieret hos patienter med RA.60. Trends mod forbedring blev observeret primært med dosen 5 Hg / kg. Bivirkninger omfattede mild reversibel dosisafhængig trombocytopeni og anæmi. Yderligere undersøgelser, herunder kombinationen af IL-10 med MTX, er planlagt.

Cytokin manipulation og autoimmunitet:

Manipulation af cytokin netværk af krop ved hjælp af molekylære tilgange har vist sig at være forbundet med autoimmune fænomener ...

Eksemplerne omfatter følgende:

3. Efter behandling med IFN-a er der rapporteret en øget forekomst af thyroiditis, RA og SLE hos patienter med malignitet eller kronisk hepatitis C infektion.62.

Adhæsionsmolekyler:

Celleadhæsionsmolekylerne udtrykt på endotelceller bestemmer emigrationen af leukocytter ud af det intravaskulære rum på grund af deres evne til at binde deres ligander til stede på overfladen af leukocytter. Med hensyn til T-cellerne er der tegn på, at interaktionen mellem leukocytfunktion antigen-1 (LFA-1) og intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) spiller en rolle i deres transmigration. I et open label studie blev 32 patienter med RA behandlet med varierende doser af murint anti-ICAM-1 monoklonalt antistof.

50% af patienterne, der modtog høje doser af antistoffet, viste forbedring. Bivirkninger indeholdt feber, hovedpine, kvalme, opkastning og udslæt på huden. Humane antimusresponser var almindelige. Samme gruppe gennemførte en anden undersøgelse, som omfattede 10 patienter med tidlig eller indolent RA.

En infusion blev givet i 5 dage, hvorefter 7 patienter viste et moderat til markeret respons ved en opfølgende opfølgning. Respons blev opretholdt i 2 måneder i 5 og mere end 7 måneder hos 3 patienter ud af 10. Patienter med tidlig og indolent RA syntes at reagere bedre end dem med langvarig og aggressiv RA. Gentagelse af anti-ICAM-1 hos 8 patienter med aktiv RA forårsagede uheldige virkninger, der tyder på dannelse af immunkomplekser. Den kliniske effekt blev også reduceret på grund af neutralisering forårsaget af antistoffer mod det murine monoklonale antistof.

Putative antigener (oral tolerance):

Da kollagen II er impliceret som et af de formodede autoantigener, blev kyllingkollagen givet oralt til RA-patienter i en placebokontrolleret forsøg med et forsøg på at inducere tolerering over for kollagen II. Der blev anvendt fire forskellige doser: 20/100/500/2500 mg pr. Dag i 6 måneder. Betydelig forbedring blev noteret med mindste dosis og tilstedeværelse af antistoffer mod kollagen II ved baseline var prædiktiv for et respons. Mindst 2 andre forsøg med oral kollagen i RA har ikke vist nogen fordel.

Konklusion:

Fra nu af har kun tilgange, der blokererer aktiviteten af TNF-a, vist sig at være nyttige til behandling af aktiv RA. I kombination med methotrexat observeres der ekstra fordel. Infliximab og etanercept synes at være lige effektive og dyre (Rs 2, 5 til 3 lakh per år).

Anvendelsen af disse biologiske agenser vil i øjeblikket begrænses til patienter med RA, som er partielle eller ikke-responderende for optimale doser af konventionelle DMARD'er. Et lille antal tilfælde af lymfoproliferativ sygdom og SLE har udviklet sig efter behandling med TNF-a-antagonisterne. Den reelle betydning af disse tal vil kun blive konstateret efter deres udbredte kliniske anvendelse. Kliniske forsøg pågår for at vurdere, om behandling vil være i stand til at forsinke den radikale progression af sygdommen signifikant.